166598. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált fenilalkanol-származékok előállítására

17 166598 18 2-[3-klór-4-(3-hidroxipirrolidino)-fenil]-propionsavból, 2-[3 -bróm-4-(3 -hidroxipirrolidino)-fenil]-propionsavból, 2-[3-metil-4-(3-hidroxipirrolidino)-fenil]-propionsavból, 2-[3-bróm-4-(3-hidroxipiperidino)-fenil]^propionsavból, 2-[3-metil-4-(3-hidroxipiperidino)-fenil]-propionsavból, illetőleg ezen savak észtereiből, lítium-alumínium-hidriddel redukálva állíthatjuk elő a következő vegyületeket: 2-[3-klór-4-(3-hidroxipirrolidino)-fenil]-etanol, olvadáspont: 98—100 °C, forráspont: 180—182 °C/0,1 mm, kitermelés: 44%; 2-[3-bróm-4-(3-hidroxipirrolidino)-fenil]-etanol, forráspont: 186—192 °C/0,1 mm; kitermelés: 71%. 2-[3-metil-4-(3-hidroxipirrolidino)-fenil]-etanol, 2-[3-klór-4-(3-hidroxipiperidino)-fenil]-etanol, olvadáspont: 98—100 °C, forráspont: 180—182 °C/ 0,1 mm, 2-[3-bróm-4-(3-hidroxipiperidino)-fenil]-etanol, 2-[3-metil-4-(3-hidroxipiperidino)-fenil]-etanol, 2-[3-klór-4-(3-hidróxipirrolidino)-fenil]-propán-l-ol, forráspont: 186—192 °C/0,1 mm, 2-t3-bróm-4-(3-hidroxipirrolidino)-fenil]-propán-l-ol, 2-[3-metil-4-(3-hidroxipirrolidino)-fenil]-propán-l-ol, 2-[3 -bróm-4-(3 -hidroxipiperidino)-fenil]-propán-1 -ol, 2-[3-metil-4-(3-hidroxipiperidino)-fenil]-propán-l-ol. A kiindulási anyagokat a 3. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő. -3 -hidroxi-1 -butilamino)-fenil]-propán-1 -ol intermedier képződött — további három óra hosszat melegítjük, 80 ml oldószert ledesztillálunk, 30 ml vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nát-5 riumszulfáton szárítjuk és az étert ledesztilláljuk. A 2--[3-klór-4-(3-hidroxipirrolidino)-fenil]-propán-1 -olt, mint két racemát keverékét kapjuk; forráspont: 186—192 °C/ 0,1 mm. Kitermelés: 42—48%. 10 8. példa 2-[3-amino-4-(3-hidroxipiperidino)-fenil]-propionsav lítium-alumínium-hidriddel végzett redukciójával elő-15 állított 19 g 2-[3-amino-4-(3-hidroxipiperidino)-fenil]-propán-1-olt 75 ml vízben és 26 ml koncentrált sósavban oldunk, 0—5 °C-on 25 ml vízben oldott 5,5 g nátriumnitritet adunk hozzá, majd az így kapott elegyet vékony sugárban 9 g rézklorür és 40 ml koncentrált só-20 sav gyengén forró oldatához öntjük. A reakcióelegyet további 30 percig 90—95 °C-on állni hagyjuk, lehűtjük, kénhidrogénnel telítjük, szűrjük és nátriumkarbonáttal meglúgosítjuk. Az elegyet ezután éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárít-25 juk, szűrjük és az étert ledesztilláljuk. A 2-[3-klór-4-(3--hidroxipiperidino)-fenil]-propán-l-olt, mint két racemát keverékét kapjuk; forráspont: 180 °C/0,05 mm; olvadáspont: 75—82 °C. Kitermelés: 73%. 6. példa 30 A 4-bróm-3-nitroacetofenon és 3-hidroxipiperidin reakciójával kapott 4-(3-hidroxipiperidino)-3-nitro-acetofenont katalitikusan hidráljuk, diazotáljuk és Sandmeyer-reakcióval 3-klór-4-(3-hidroxipiperidino)-acetofenonná (forráspont 190—195 °C/0,2 mm) alakítjuk, majd metilmagnéziumjodiddal reagáltatva a 2-[3-klór-4-(3-hidroxipiperidino)-fenil]-propán-2-olt (olvadáspont: 110—112 °C) állítjuk elő, melyet toluolban p-toluolszulfonsavval dehidratálunk, forró széntetrakloridban N-brómszukcinimiddel brómozunk és végül katalitikusan hidrálunk. Az így előállított 4,7 g l-bróm-2-[3--klór-4-(3-hidroxipiperidino)-fenil]-propánt négy óra hosszat 40 ml víz, 30 ml etanol és 2 g káliumhidroxid keverékében forraljuk. A reakcióelegyről ezután 50 ml oldószert ledesztillálunk, vízzel hígítjuk, éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és az étert ledesztilláljuk. A 2-[3-klór-4-(3--hidroxipiperidino)-fenil]-propán-l-olt, mint két racemát keverékét kapjuk; forráspont: 180 °C/0,05 mm; olvadáspont: 75—82 °C. Kitermelés: 54%. 7. példa 2-(4-amino-3-klórfenil)-propionsav (olvadáspont: 114—115 °C) lítium-alumíniumhidriddel végzett redukciójával előállított 10 g 2-(4-amino-3-klórfenil)-propán-1-olt 28 g l,4-dibrómbután-2-ollal (forráspont: 70—75 °C/0,4 mm; 1,2,4-trihidroxibutánból hidrogénbromiddal állítható elő), hét óra hosszat 70 ml 50%-os vizes etanolban melegítünk, és egyidejűleg 50 ml vízben oldott 14,4 g nátriumhidroxidot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet ezután — melyben 2-[3-klór-4-(4-bróm-2-hidroxi-l-butilamino)-fenil]-propán-l-ol és 2-[3-klór-4-(3-bróm-9. példa A 3. példa eljárásával analóg módon 2-[3-klór-4-35 -(3-oxipiperidino)-fenil]-propán-l-olból a 2-[3-klór-4--(3-hidroxipiperidino)-fenil]-propán-l-olt, mint két racemát keverékét kapjuk: forráspont: 180 °C/0,05 mm; olvadáspont: 75—82 °C. Kitermelés: 68%. A példához kiindulási anyagként alkalmazott 2-[3-40 -klór-4-(3-oxopiperidino)-fenil]-propán-l-olt a 2-(3-nitro-4-brómfenil)-2-propán-l-ol és 3-piperidon-etilénketál reakciójával kapott 2-[3-nitro-4-(3,3-etiléndioxi-piperidino)-fenil]-propán-l-ol amino-vegyületté történő redukciójával, majd diazotálással és egyidejű ketálhidro-45 lízissel és Sandmeyer-reakcióval állítjuk elő. 10. példa 50 A 2-(3-nitro-4-brómfenil)-propán-l-ol és 3,4-dehidropiperidin reakciójával kapott 2-[3-nitro-4-(3,4-dehidropiperidino)-fenil]-propán-l-ol redukciójával, Sandmeyer-reakcióval, majd a kapott 2-[3-klór-4-(3,4-dehidropiperidino)-fenil]-propán-1 -ol N-brómszukcinimiddel 55 történő brómozásával és végül katalitikus hidrálásával előállított 8,0 g 2[3-klór-4-(3-brómpiperidino)-fenil]-propán-1-olt hat óra hosszat 80 ml víz, 40 ml etanol és 4 g káliumhidroxid oldatában melegítjük. A reakcióelegyhez lehűtés után 80 ml tömény vizes nátriumklorid olda-60 tot adunk, éterrel extraháljuk, az éteres fázist vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A 2-[3-klór-4-(3-hidroxipiperidino)-fenil]-propán-1-olt, mint két racemát keverékét kapjuk; forráspont: 180 °C/0,05 mm; olvadáspont: 75—82 °C. 65 Kitermelés: 44%. 9