166587. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 7-amino- 3-metil-CEF- 3-ÉM-4-karbonsav-származékok előállítására

14 166587 15 és 500 ml 7 pH-jú foszfátpuíferral mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, és 40°-on szárazra bepároljuk. NMR analízis alapján a maradék benzilpenicillin-szulfoxid-szacharimid; a hozam 33,7 g. 21. példa 7-Fenoxiacetamido-dezacetoxicefalosporánsav (fenoximetildezacetoxicefalosporin) előállítása 36,6 g (0,1 mól) fenoximetilpenicillinszulfoxidnak, 360 ml (3,6 mól) a-pikolinnak és 81 ml (0,64 mól) trimetilklórszilánnak a keverékét szobahőmérsékleten 1 óra hosszat 360 ml kloroformmal keverjük. Fenoximetilpenicillin-szulfoxid-trimetilszililészter keletkezik. A reakciókeveréket 24 óra hosszat 80°-on melegítjük, majd vízbe öntjük, és nátriumhidroxid-oldattal beállítjuk 7,9 pH-ra. A vizes réteget 500 ml etilacetáttal mossuk, aktívszénnel kezeljük, és szűrés után 250 ml etilacetát jelenlétében beállítjuk 1,5 pH-ra. A vizes réteget ismét extraháljuk 250 ml etilacetáttal, és az etilacetátos réteget 500 ml vízzel való mosás után szárazra bepároljuk. A maradékot etilacetáttal digerálva 8,31 g (25%) fenoximetildezacetoxicefalosporint kapunk. A következő példákban szemléltetjük a találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használható penicillánsav-szulfoxid vegyületek előállítását. A) példa Benzilpenicillin-szulfoxid előállítása 75 g (0,19 mól) benzilpenicillin-káliumsó, 1 liter víz és 45,5 g (0,20 mól) nátriummetaperjodát keverékét 25°-on 2 óra hosszat keverjük. 0°-ra való lehűtése után a reakciókeveréket 1 pH-nál kloroformmal extraháljuk. A kloroformos réteget kb. 150 ml térfogatra koncentráljuk, és hozzáadunk 400 ml dietilétert. A kivált benzilpenicillin-szulfoxidot szűrőre visszük, dietiléterrel mossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. A hozam 64 g (90%). Bomlási hőmérséklet 142,5—143,5°. A PMR spektrum adatai (nátriumsóként nehézvízben, az értékek ppm-ben): S :1,24 (e, 3); 1,67 (e, 3); 3,67 (e, 2); 4,42 (e, 1); 5,21 (d, J =4,5 Hz, 1); 5,94 (d, J =4,5 Hz, l);7,39(e, 5). Belső standardként 2,2-dimetil-2-szilapentil-5-szulfonát-nátriumsót használunk. B) példa 6-(<x-Aminofenilacetamido)-penicillánsav-szulfoxid előállítása a) 6-Aminopenicillánsav-szulfoxid toluol-p-szulfonsavval alkotott addíciós sójának előállítása 56 g (0,16 mól) benzilpenicillin-szulfoxid, 500 ml metilénklorid, 71,5 ml (0,57 mól) dimetilanilin és 16 ml (0,13 mól) dimetildiklórszilán keverékét szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Ezután a reakciókeveréket —50°-ra hűtjük, és hozzáadunk 36 g (0,17 mól) foszforpentakloridot, majd 2,5 óra hosszat —30°-on keverjük. Ezután a hőmérsékletet —70°-ra csökkentjük, és hozzáadunk 250 ml (2,8 mól) 2-butanolt, majd 75 percig —40°-on keverjük. A reakciókeverékhez hozzáadjuk 86 g (0,45 mól) p-toluol-szulfonsav-monohidrát 170 ml 5 metanollal készült oldatát, a hőmérsékletet 15 percig 0°-on tartjuk, és a 6-aminopénicillánsav-szulfoxid-p-toluol-szulfonátot kikristályosodni hagyjuk. A csapadékot szűrőre visszük, acetonnal és dietiléterrel mossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. A hozam |10 43 g. A PMR spektrum adatai (deuterokloroform és dimetilszulfoxid elegyében, ppm-ben): 8: 1,27 (e, 3); 1,67 (e, 3); 2,37 (e, 3); 4,55 (e, 1); 5,23 (d, J = 5 Hz, 1); 5,35 (d, J = 5 Hz, 1); 7,1—7,9 (k, 8), (k = közepes). 15 Belső standardként tetrametilszilánt használunk. b) 6-Aminopenicillánsav-szulfoxid előállítása 1,0 g (0,0025 mól) 6-aminopenicillánsav-szulfoxid-p-toluol-szulfonát, 0,34 ml (0,0025 mól) trietilamin és 20 3 ml 85%-os izopropanol-oldat keverékét 20 °-on 30 percig keverjük. A kivált 6-aminopenicillánsav-szulfoxidot szűrőre visszük. A hozam 552 mg (96%). A bomlási hőmérséklet 185—187°. A PMR spektrum adatai (nátriumsóként nehézvíz-25 ben, ppm-ben): 6: 1,29 (e, 3); 1,69 (e, 3); 4,39 (e, 1); 4,89 (d, 1, J =4,5 Hz); 5,27 (d, 1, J =4,5 Hz). Belső standardként 2,2-dimetil-2-szilapentil-5-szulfonsav-nátriumsót használunk. c) 6-(a-Aminofenilacetamido)-penicillánsav-szulf-30 oxid előállítása 5 g (0,021-mól) 6-aminopenicillánsav-szulfoxid, 5,9 ml (0,042 mól) trietilamin, 3,1 mól (0,024 mól) dimetilanilin és 65 ml metilénklorid keverékéhez hozzáadunk 5,3 ml (0,044 mól) dimetildiklórszilánt. 25°-on való 1 35 órai keverés után a reakciókeveréket 16°-ra hűtjük, és 15 perc alatt részletekben hozzáadunk 4,25 g (0,021 mól) a-fenilglicilklorid-hidrokloridot. 16°-on való 2,5 órai keverés után a reakciókeveréket 160 ml jeges vízbe öntjük, a vizes réteget elválasztjuk, trietilaminnal be-40 állítjuk 3,5 pH-ra, és hozzáadjuk 6 g (0,027 mól) ß-naftalinszulfonsav vizes oldatát. Ezután kénsawal beállítjuk 2,0 pH-ra, bepároljuk, a csapadékot szűrőn elválasztjuk, és megszárítjuk. A maradékot 90%-os vizes izopropanol-oldatban szuszpendáljuk, és a folyadé-45 kot trietilaminnal beállítjuk 5,8 pH-ra. A terméket szűrőre visszük, és dietiléterrel mossuk. A hozam 1,1 g kristályos 6-(a-aminofenilacetamido)-penicillánsav-szulfoxid az NMR spektrum szerint. 50 C) példa 6-(a-Benziloxikarbamoilfenilacetamido)-penicillánsav-szulfoxid előállítása 55 483 mg (1 mmól) benziloxikarbonilampicillin (vagyis a-benziloxikarbamoil-benzilpenicillin) (leírását közli a J. Chem. Soc. 1962 II, 1440) 5 ml 3%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal készült oldatához hozzáadjuk 0,34 g (1,5 mmól) perjódsavnak 2,3 ml vízzel ké-60 szült, 4 n nátriumhidroxid-oldattal 5,5 pH-ra beállított oldatát. Szobahőmérsékleten való 15 óra keverés után a kivált nátriumjodát csapadékot szűrőre visszük, és vízzel mossuk. A vizes réteghez 20 ml etilacetátot adunk, és 4 n sósavval beállítjuk 2,0 pH-ra. Az etilacetátos ré-65 teget elválasztjuk, és a vizes réteget 2 ízben 10 ml etil-8