166566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az N-metilN-(1-metilsav és- tiokarbaminsav észtereinek előállítására

3 166566 4 szek-amil-N-metil-N-( 1 -metüV 3,3-difenil-4-acetoxi)karbamát. Az I képlettel megadott vegyületek molekulái két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak. Ennek megfelelően mindegyik vegyület négyféle optikai izomerrel rendelkezik, amelyek két diasztereoizomer párt alkotnak, amelyek mindegyike jobbra és balra forgató izomerekre bontható. Mivel jelenleg lehetetlen megállapítani a diasztereoizomer párok pontos térbeli konfigurációját, önkényesen x és ß izomereknek jelöljük ezeket; a-val azt a diasztereoizomer párt (racém módosulat), amelynek az oldhatósága kisebb. Mind az x, mind a ß diasztereoizomer pár fájdalomcsillapító hatású. Az x-dl diasztereoizomer pár esetében az / izomernek van fájdalomcsillapító hatása, a d izomer hatástalan. Ezért fájdalomcsillapítóként vagy a heroin elvonás káros tüneteinek a kezelésére a tiszta x-l izomer hatásosabb, mint az ugyancsak felhasználható de csak feleannyi hatóanyagot tartalmazó racém módosulat. A $-dl diasztereoizomer pár esetén a ß-/ módosulatnak van nagyobb fájdalomcsillapító hatása. Az x-dl diasztereoizomer párhoz hasonlóan a fi-dl racemát szintén használható mint fájdalomcsillapító, illetve a heroin elvonás kóros tüneteinek a kezelésére. Mint az eddigiekben megállapítottuk, az I általános képletű vegyületcsoport tagjainak fájdalomcsillapító hatása van, amint ezt Rollins módszerével [I. Am. Pharm. Assoc, Sei. Ed. 44, 497 (1955)] mértük. Ez eljárás szerint, amely Davies és társai módszerének módosítása [Brit. I. Pharmacol. 1 255 (1946)], patkányokat négyes csoportokra osztanak és a vizsgálandó fájdalomcsillapítót megfelelő koncentrációban beadják a patkányoknak, úgyhogy a dózis egy csoporton belül azonos. Az egyik csoport patkány az összehasonlítási alap, ezek csak a fájdalomcsillapító adagolásánál felhasznált vivőanyagot kapják szájon keresztül. A szervezetbe juttatott fájdalomcsillapító hatását egy fájdalomingerre adott válaszreflex késleltetési idejével mérik az összehasonlításra használt patkányok válaszreflexéhez képest, ugyanarra az ingerre. Ebben az esetben a fájdalominger sugárzó hő, a válaszreflex pedig a patkányok farokelrántási reflexe. Az alábbi 1. táblázat tartalmazza az I általános képletű vegyületek fájdalomcsillapító hatásának vizsgálati eredményeit, az előbbiekben leírt módszerrel mérve. A táblázat 1. oszlopa az Y helyén levő szubsztituenst adja meg az I általános képletben. A táblázat 2. oszlopa az R szubsztituenst adja meg. A táblázat 3. oszlopa a szájon keresztül adagolt dózist adja meg mg/testsúly kg-ban. A 4. oszlop a maximális fájdalomcsillapító hatás idejét adja meg, ahol a fájdalomcsillapító hatásának a mérése történt, az 5. oszlop pedig megadja a válaszreflex késleltetési idejét a vonatkoztatási csoport válaszreflexéhez képest, másodpercekben. Az I általános képletnek megfelelő egyéb vegyületek is rendelkeznek kimutatható fájdalomcsillapító hatással, bár a 6,3 sec válaszrefiex késleltetési időhöz szükséges dózis valamivel nagyobb, mint a táblázatban feltüntetett vegyületeknél. Azonkívül a maximális fájdalomcsillapítás ideje vegyületről vegyületre változik. Néhány vegyületnél 3 óra körül van, míg másoknál 4 óra körül. Az I általános képletű vegyületcsoport tagjainak fájdalomcsillapító hatását a Koster és társai által (Fed. 1. táblázat Y R Dózis mg/kg A fájdalomcsillapító hatás maximuma A válaszrefiex késleltetési ideje o-Etil-(xdl) 10,0 3 m 13,3 sec o-Etil-ix-dl) 5,0 3m 6,5 sec o-Etil-(x-d[) 2,0 3h 2,0 sec o-Etil-(a-J) 20 4m hatástalan o-Etil-(oc-0 5,0 4h maximális* o-Etil-(«-0 2,5 4h 9,5 sec o-Etil-(ß-<tf) 20 4h 13,7 sec o-Etil-(ß-i//) 10 4h 3,9 sec o-Izopropil-(a-í//) 20 3 m 7,65 sec o-Fenil-(a-<f/) 20 3h 3,0 sec o-Szek-butil-(a-í//) 20 3h 21,9 sec on-butil-(oc-£?0 20 3m 16,3 sec s-Eúl-ix-dl) 20 3h 9,55 sec * a patkány nem ránája el a farkát. Proc. Soc. Exptl. Biol. 18, 412 (1969)] közölt egér bőr-25 rángási reflex vizsgálattal szintén kimutattuk. Az I általános képletű vegyületcsoport tagjai aránylag nem mérgezőek, mivel a fájdalomcsillapításhoz szükséges dózis kicsi a mérgezési tüneteket kiváltó dózishoz képest. A következő 2. táblázat tartalmazza a patká-30 nyokra vonatkozó LD50 dózist, a-í//-etil-N-metil-N-(l-metil-3,3-difenil-4-acetoxi-n-hexil-)-karbamát esetében. LD50

az a dózis, amelynél a kísérleti állatok 50%-a elpusztul. A táblázat 1. oszlopa az adagolás módját adja meg, a 2. oszlop pedig a különböző nagyságú dózissal 35 kezelt patkánycsoportok halálozási arányából meghatározott LD50

értékeket tartalmazza. 2. táblázat Az a-rf/-etil-N-metil-N-(l-metil-3,3-difenil-4-acetoxi-40 -n-hexil)-karbamát toxikussága Adagolási mód LD60

(mg/testsúly kg) Szájon keresztül A hasüregbe juttatva A bőr alá adva 116,6+6,7 130,4+15,7 656,4+43,4 Mivel az I általános képletű vegyületcsoport tagjai 50 hatásosak a szájon keresztül adagolva, ez az adagolási mód használatos. A szájon keresztül történő adagolás céljából a hatóanyagot tisztán, vagy más szokásos segédanyagokkal együtt kapszulákba teszik. A vegyületek kötő- és egyéb segédanyagokkal keverve kiszerelhetők 55 tabletta formában is. Ezenkívül lehetséges ezeket a vegyületeket szájon keresztül adagolható szuszpenzió formájában is kiszerelni, rendszerint fiziológiás oldat formájában, körülbelül 1%-nyi felületaktív anyaggal, például polioxietilén-szorbitán-monooleáttal. Ilyen vizes 60 szuszpenzió formájában adagolhatok ezek a hatóanyagok intraperitoneálisan, illetve a bőr alá is. Ezek a vegyületek vízben oldhatatlanok és nem képeznek vízben oldható sókat sem, ezért nem alkalmazhatók intravénás injekció formájában. így a metadonhoz hasonló mó-65 don történő öninjekciózásra sem használhatók. Termé-2