166566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az N-metilN-(1-metilsav és- tiokarbaminsav észtereinek előállítására

5 166566 6 szetesen előnyös, hogy az I általános képletű vegyületcsoport tagjai nem alkalmasak öninjekciózásra és így nem áll fenn az ezek használatával történő visszaélés veszélye sem, mint a métádon esetében. Az I általános képletű vegyületcsoport esetén egy másik lényeges előny, hogy ezek a hatóanyagok hosszú ideig fejtik ki a hatásukat. Ez a hatásidőtartam némely esetben meghaladja a 6 órát. Az I általános képletű vegyületcsoport tagjai fehér, kristályos anyagok. A noracetilmetadolból állítjuk elő ezeket. Ezen kiindulóanyagok előállításmódját a 3 021 360 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás közli. Reakciópartnerként előnyösen klórhangyasavas észtereket, mint például klórhangyasav etilésztert, vagy n-butil-észtert stb. használhatunk. Az előállítást a következő példán szemléltetjük. 1. példa «-/-Etil-N-metil-N-(l-metil-3,3-difenil-4-acetoxi-n-hexil)-karbamát. 8 gramm a-/-noracetilmetadol szabad bázist (a megfelelő kloridból állítható elő) 10 ml piridin és 100 ml benzol elegyében oldunk. Az oldatot ezután 0 C°-ra hűtjük majd 200 ml benzolban oldott 2,4 gramm klórhangyasav etilésztert adagolunk lassan, keverés közben az a-/-noracetilmetadolt tartalmazó hűtött oldathoz. Ezután az oldat hőmérsékletét továbbra is 0 °C-on tartva a keverést tovább folytatjuk körülbelül 2 órán keresztül. Két óra elteltével a reakcióelegyet vízbe öntjük. A szerves oldatrészt hígított sósavoldattal, vízzel, majd telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, végül pedig újra vízzel mossuk. A szerves réteget ezután szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott maradék kb. 8 gramm sárgás olaj. Szilikagélen 10:1 arányú etilacetát-benzol eleggyel történő kromatografálás után 6 gramm színtelen olajat kapunk, amelyet hexánból lehet kristályosítani. Hexánból történő átkristályosításután a kapott kristályos, a-/-etil-N-metil-N-( 1 -metil- 3,3-difenil-4-acetoxi-n-hexil)-karbamát olvadáspontja 89—90 C°; [<x]%= 25,31° (c = 1 etanolban). Analízis: számított érték: C = 72,96%; H =8,08%; N = 3,40%; kapott érték: C =72,77%; H =8,19%; N =3,41%. Az előző eljárással előállított más vegyületek a következők : a-í#-Etil-N-metil-N-( 1 -metil- 3,3-difenil-4-acetoxi-n-hexil)-karbamát. Op.: 82—83 C°. Analízis: számított érték: C = 72,96%; H = 8,08%; N = 3,40%; talált érték: C =73,13%; H=8,33%; N=3,68%. a-rf/-Butil-N-metil-N-(l-metil-3,3-difenil-4-acetoxi-n-hexil)-karbamát. Olaj. Analízis: számított érték: C = 73,77%; H = 8,48%; N = 3,19%; talált érték: C = 74,04%; H = 8,23%; N = 2,99%. a-c#-szek-Butil-N-metil-N-(l-metil-3,3-difenil-4-acetoxi-n-hexil)-karbamát. Op.: 61—62 C°. Analízis: számított érték: C = 73,77%; 8,48%; N = 3,19%; talált érték: C = 73,98%; 8,29%; N = 3,05%. 2. példa 7,5 g noracilmetadol-hidrokloridot ismert módszerrel a szabad bázissá alakítunk. A szabad bázis benzolos 5 oldatát 3,35 g nátriumhidrogénkarbonáttal elegyítjük. Az oldathoz 4,6 g tiofoszgént adunk és a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert és a tiofoszgén-felesleget vákuumban lepároljuk, a maradékhoz benzolt adunk, a keletkezett ol-10 datot szűrjük és a benzolt ismételten vákuumban lepároljuk. A maradékhoz 50 ml etanolt adunk, és a reakcióelegyet három órán át vízfürdőn melegítjük, majd hagyjuk lehűlni és egy éjszakán át szobahőmérsékleten áUni hagyjuk. Az oldószert ismét vákuumban lepároljuk és a 15 maradékhoz híg, vizes sósavoldatot és etilacetátot adunk. A reakció során keletkezett oe-í//-etil-N-metil-N-(l-metil-3,3-difenil-4-acetoxi-n-hexil-)-tiokarbamátot tartalmazó szerves fázist vízzel, telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és az oldó-20 szert vákuumban lepárolva 6 g semleges olajat kapunk, melyet 200 g szilikagélen, etil-acetát-benzol (1: 9) rendszerben kromatografálunk. Ily módon 5 g tiszta x-dl-etil-N-metil-N-(l-metil-3,3-difenil-4-acetoxi-n-hexil)tiokarbamátot kapunk, amelynek analízise a következő 25 eredményt adta: számított érték: C = 70,22%; H = 7,78%; N = 3,38%; S=7,50%; talált érték: C = 69,99%; H = 7,81 %; N = 3,09%; 30 S=7,49%. NMR-spektrum: 7,3, 5,9, 4,6, 4,4, 2,6, 2,5, 2,1, 2,05,2,0, 1,3, 0,9 és 0,8 ppm. Az előbb említett vegyületeket NMR spektroszkóppal is vizsgáltuk, a kapott NMR sprektrumok összhangban 35 vannak a szerkezeti képletekkel. A kiindulási anyagként használt noracetilmetadolnak egy előállítási módját, amely eltér a 3 021 360 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt eljárástól, az alábbiakban közöljük. 3. példa a-/-Noracetilmetadol 45 30 gramm cx-/-acetilmetadol-hidrokloridból előállítjuk a tiszta bázist, amelyet 15,6 gramm dietilazodikarboxiláttal együtt elkeverünk 200 ml n-hexánban. A keveréket ezután egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert ezután vákuumban eltá-50 volítjuk, a visszamaradó olajat pedig 200 ml 1 n sósavoldatban oldjuk. Az oldódás elősegítésére még etilalkoholt is adunk az oldathoz. Az elegyet ezután 4 óra hosszat kb. 100C°-on melegítjük, majd lehűtjük és éterrel extraháljuk. Az éteres folyadékfázis eltávolí- \ 55 tása után a vizes részt ammóniumhidroxiddal lúgosítjuk. Az így szabaddá váló «-/-nor-acetilmetadol bázist éterrel extraháljuk ki. Az éteres extrakciót megismételjük, majd a szabad bázist tartalmazó éteres oldatokat összeöntjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az étert 60 vákuumban eltávolítva körülbelül 30 gramm olajat kapunk. Az olajat újra oldjuk éterben, majd az éteres oldatot száraz sósavgázzal telítjük. Az így kapott oc-l-noi-acetilmetadol-hidrokloridot szűréssel különítjük el az éterből, majd etilacetát-éter oldószerkeverékből kris-65 tályosítjuk. 3