166555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-formil- kinoxalin- oxim- 1,4-dioxidok előállítására
166555 nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid), alkáliföldfémhidroxidok (pl. kalciumhidroxid), alkálifémalkoholátok (pl. nátriummetilát, nátriumetilát, nátrium- vagy kálium^ tercierbutilát), alkilaminok (pl. primer, szekunder vagy tercier aminők, mint pl. metilamin, dimetilamin, trimetilamin, etilamin, dietilamin, trietilamin, n-butil-amin), ciklikus aminők (pl. morfolin, ciklohexilamin stb.). A reakciót szobahőmérséklet és 100 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen 50 C° körüli hőfokon végezhetjük el. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint a reakcióelegyen ammóniagázt buborékoltatunk át reakció közben. Különösen előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a (II) általános képletű vegyület dipoláros aprotikus oldószerrel képezett oldatához ammóniabevezetés közben hozzáadjuk a (III) általános képletű metil-glioxál-aldoximot. A reakcióelegyet szokásos módszerekkel (pl. szűrés vagy centrifugálás) dolgozhatjuk fel. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat a megfelelő o-nitro-anilinekből önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy az o-nitro-anilint alkálifémhipoklorittal oxidáljuk vagy előbb o-nitro-fenilaziddá alakítjuk, melyet termikus megbontásnak vetünk alá (Org. Synth. Coll. IV. 74. oldal). A másik kiindulási anyagot — a (III) képletű metil-glioxiál-aldoximot — aceton nitrozálásával állíthatjuk elő. Nitrozálószerként előnyösen nitrogénoxid és oxigén elegyét, salétromossavat vagy kis szénatomszámú alkilnitriteket alkalmazhatunk. A fenti kiindulási anyagot laboratóriumi méretekben előnyösen állíthatjuk elő acetecetsavészter és salétromossav reakciója útján. (C.A. Buehler, D.E. Pearson, Survey of Organic Synth. 1970. Willey 563 oldal). A találmány előnye egyrészről, hogy új antimikrobás hatású (I) általános képletű vegyületeket biztosít, másrészről a kívánt vegyületeket egyetlen lépésben, szeléndioxid vagy persavak alkalmazása nélkül teszi hozzáfér^ hetővé. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek széles hatásspektrumú antimikrobás szerek, melyek elsősorban az állatgyógyászatban nyerhetnek felhasználást. Az (I) általános képletű vegyületek különösen kedvező hatással rendelkező képviselői az alábbi származékok: 2-formil-7-metil-kinoxalin-1,4-dioxid-oxim; 2-formil-7-metoxi-kinoxalin-1,4-dioxid-oxim; 2-formil-7-klór-kinoxalin-1,4-dioxid-oxim; 2-formil-kinoxalin-l,4-dioxid-oxim. A találmány tárgya továbbá eljárás antimikrobás hatású gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy valamely (I) általános képletű 2-formil-kinoxalin-l,4-dioxid-oximot a gyógyászatban használatos iners nem-toxikus, szilárd vagy folyékony hígítóvagy hordozóanyagokkal összekeverünk. Az antimikrobás készítmények előállítását a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel hajthatjuk végre. A készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kapszula vagy kúp) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió, emulzió) alakban készíthetjük el. A készítményeket orális, parenterális vagy rektális adagolásra alkalmas formában formulázhatjuk. A készítmények a szokásos hígító- vagy hordozóanyagokat (pl. talkum, keményítő, magnéziumkarbonát, magnéziumsztearát, víz, polialkilénglikolok) és kívánt esetben szokásos adalékanyagokat tartalmazhatnak. Állatgyógyászati felhasználás esetén az (I) általános képletű hatóanyagot az állatok takarmányába vagy itatóvizébe keverhetjük be. 5 A hatóanyag adagolása és a napi dózis tág határokon belül változhat és az adott eset követelményeitől (a fertőzés típusa, a beteg állapota stb.) függ. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 10 Példák 15 1. 68 g benzofuroxánt 250 ml dimetilformamidban oldunk. Az oldaton lassú ütemben ammóniagázt buborékoltatunk át, miközben keverés közben részletekben 39 g metil-glioxál-aldoximot adunk hozzá. Az adagolás alatt a hőmérséklet 10—11 C°-kal emelkedik. Ezután 20 a hőmérsékletet további lassú ammónia átvezetés közben 40 C°-ra emeljük, majd a reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oxim kiválása kb. fél óra múlva megkezdődik. A reakcióelegyet egy éjjelen át állni hagyjuk, a kiváló terméket szűrjük, kevés dimetil-25 formamiddal és etanollal mossuk, majd szárítjuk. 53,5 g 2-formil-kinoxalin-1,4-dioxid-oximot kapunk. A terméket forrásban levő dimetilformamidban történő melegítés, majd a forró elegy szűrése, vagy nagyobb térfogatú ecetsavból történő átkristályosítás útján tisz-30 títhatjuk. A kapott tiszta oxim 244 C°-on olvad. Analízis a C9 H 7 N 3 0 3 képletre: számított: C% =52,68; H% =3,44; N% =20,48; talált: C% =52,78; H% =3,62; N% =20,15. A termék különböző mikroorganizmusokkal szemben 35 az alábbi minimális gátlási koncentrációkat (MIC) mutatja: MIC (mcg/ml) 24/48h : Proteus vulgaris 100/100; Salmonella cholerae-suis 5/5; 40 Shigella sonnei 25/25; Staphylococcus aureus 25/25; Staphylococcus duncan 75/75; Escherichia coli 5/50; Pseudomonas pyocyanea 50/50. 45 2. 7,5 g (0,05 mól) 5-metil-benzofuroxán és 25 ml dimetilformamid elegyébe lassú áramban ammóniagázt vezetünk, miközben részletekben 3,9 g metil-glioxál-aldoximot adagolunk be. A reakcióelegyet állandó ammóniabevezetés és keverés közben 4 órán át 50 C°-on 50 melegítjük. A reakcióelegyet egy éjjelen át állni hagyjuk, a kiváló terméket szűrjük és etanollal mossuk. 7,1 g nyers oximot kapunk. A dimetilformamidos kristályosítás után kapott tiszta 2-formil-7-metil-kinoxalin-l,4--dioxid-oxim 360 C°-ig nem olvad meg. 55 Analízis a C10H 9 N 3 O 3 képletre: számított: C% =54,79; H% =4,11; N% =19,17; talált: C% =55,12; H% =4,18; N% = 18,98. MIC (mcg/ml) 24/48h : Pseudomonas pyocyanea 50/75; 60 Proteus vulgaris 5/10; Salmonella cholerae-suis 5/5. 3. 8,3 g (0,05 mól) 5-metoxi-benzofuroxán, 25 ml dimetilformamid és 3,9 g metil-glioxál-aldoxim elegyét szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, miközben az 65 elegyen lassan ammóniát buborékoltatunk át. A reakció-2
