166552. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolinecetsav-származékok előállítására
3 166552 4 tuk meg, amelynek adagolása esetén az ödéma kiterjedése kb. 35%-kal csökken. A kísérletek eredményeit az alábbi táblázat ismerteti. Vizsgált vegyület ED35 mg/kg p.o. a-Metil-2-fenil-6-kinolinecetsav 3 a-Metil-2-(p-fluorfenil)-6-kinolinecetsav 10 a-Metil-2-(p-klórfenil)-6-kinolinecetsav--metilészter 30 a-Metil-2-(2-tienil)-6-kinolinecetsav 10 Az analgetikus hatások pl. a Siegmund és mások (Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 95. köt., 729. old. [1957]) által kifejlesztett, egereken végzett Writhing-vizsgálattal 10—100 mg/kg orális dózisoknál mutathatók ki. A találmány szerinti vegyületek analgetikus, főként gyulladásgátló szerekként, elsősorban arthritises jelenségek kezelésére használhatók. Felhasználhatók egyéb, farmakológiailag aktív, értékes vegyületek előállítása során közbenső termékekként is. Előnyösek azok a találmány szerinti I általános képletű vegyületek, melyekben Ar jelentése egy, adott esetben legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoporttal, fluor-, klór- vagy brómatommal szubsztituált fenilcsoport, vagy a tienilcsoport; R2, R 3 és Y jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, valamint fenti karbonsavak szervetlen vagy szerves bázisokkal alkotott gyógyászatilag elfogadható sói. Különösen előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben Ar jelentése egy, adott esetben fluor-, klóratommal vagy metoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy tienilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; Y jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, továbbá fenti savak szervetlen vagy szerves bázisokkal alkotott gyógyászatilag elfogadható sói. A találmány szerinti vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő, pl. oly módon, hogy valamely II általános képletű vegyületet — ahol Ar, R2 és R 3 jelentése a fenti — vízzel vagy egy 1—4 szénatomos alkohollal reagáltatunk. A hidrolízist előnyösen bázikus vagy savas közegben hajtjuk végre. Bázisként használhatók szervetlen bázisok, mint alkáli- vagy alkáliföldfémhidroxidok pl. nátriumhidroxid vagy kalciumhidroxid, továbbá e hidroxidok gyenge savakkal, mint szénsavval képezett sói, pl. a megfelelő karbonátok vagy hidrogénkarbonátok. Használhatók szerves bázisok is, előnyösen erős szerves bázisok, mint kvaterner ammóniumhidroxidok, pl. kvaterner rövidszénláncú alkil-ammóniumhidroxidok, mint a tetrametilammóniumhidroxid, tetra-n-butilammóniumhidroxid, valamint ezek gyenge savakkal, mint szénsavval képezett sói, pl. a megfelelő karbonátok és hidrogénkarbonátok, továbbá tercier aminők, mint terc-(rövidszénláncú)-alkil-aminok, pl. trimetilamin, diizopropil-etilamin, dicikloalkil-(rövidszénláncú)-alkil-aminok, mint diciklohexil-etilamin, nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek, mint N-(rövidszénláncú)-alkil-piperidinek és -morfolinok, pl. N-metilpiperidin vagy -morfolin, továbbá bázisos ioncserélők. A bázisos hidrolízist vízben — előnyösen víznek és egy, a reakciókörülmények között iners, vízzel elegyedő oldószernek keverékében — hajtjuk végre. Ilyen oldószerek pl. a vízzel elegyedő éterszerű folyadékok, mint 5 a dioxán, etilénglikol-(rövidszénláncú)-alkiléterek, pl. etilénglikol- mono- vagy -dimetiléter, etilénglikol-monovagy -dietiléter; dietilénglikol-(rövidszénláncú)-alkiléterek, pl. dietilénglikol- mono- vagy -dimetiléter és dietilénglikol- mono- vagy dietiléter; folyékony alkoho-10 lok, mint rövidszénláncú alkoholok, pl. metanol vagy etanol, vagy szulfoxidok, mint di-(rövidszénláncú)-alkilvagy rövidszénláncú alkilénszulfoxidok, pl. dimetilszulfoxid.' A reakciót előnyösen magasabb hőmérsékleten, pél-15 dául 20 C° és 150 C° közötti hőfokon, adott esetben zárt edényben hajtjuk végre. A savas hidrolízist előnyösen erős savak jelenlétében végezzük. Erős savak pl. az ásványi savak, pl. halogénhidrogének, mint sósav vagy brómhidrogénsav, szervet-20 len oxigéntartalmú savak, például kénsav, foszforsav vagy perklórsav, erős szerves savak, pl. alifás vagy aromás szulfonsavak, mint — adott esetben — halogénnel szubsztituált rövidszénláncú alkánszulfonsavak, pl. metánszulfonsav, trifluor- vagy triklórmetánszulfonsav 25 vagy — adott esetben pl. alkilcsoporttal, így metilcsoporttal, fenil-, nitrocsoporttal vagy halogénatommal, pl. klórral vagy brómmal szubsztituált benzolszulfonsavak, pl. benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, p-bifenil-szulfonsav, p-nitrobenzolszulfonsav vagy p-bróm-30 benzolszulfonsav. A savas hidrolízisnél oldószerként vizet vagy víz és a reakciókörülmények között iners, vízzel elegyedő oldószer keverékét használjuk. Ilyenek mindenekelőtt a rövidszénláncú alkánkarbonsavak, mint az ecetsav, továbbá a fent említett, vízzel elegyedő 35/ éterszerű folyadékok. A reakció egy előnyös kiviteli alakja szerint előbb valamely II általános képletű vegyületet egy fent említett folyékony savval, mint kénsavval egy hígítószer, pl. rövidszénláncú alkánkarbonsav, pl. ecetsav jelen- vagy 40 távollétében — kezelünk, majd a képződött keveréket vízzel elbontjuk. • A reakciót közönséges — vagy emelt hőmérsékleten — előnyösen kb. 20 C° és 120 C° közötti hőfokon hajtjuk végre. 45 A nitrilek megfelelő karbonsavakká történő hidrolízise a megfelelő amid közbenső terméken át megy végbe. Ezek az amidok kívánt esetben izolálhatok. Egy további eljárásváltozat szerint az I általános képletű vegyületek úgy is előállíthatók, hogy valamely III 50 általános képletű diazoketont — mely képletben Ar, R2 és R 3 jelentése a fenti — vízzel vagy valamely 1—4 szénatomos alkohollal reagáltatunk. A fenti reakciót az Arndt-Eistert és Wolf-féle módszerrel hajtjuk végre, előnyösen egy nemesfém vagy nemes-55 fémsó — pl. réz, platina, vagy ezüstsó, mint ezüstnitrát vagy ezüstoxid vagy ez utóbbi nátriumtioszulfáttal alkotott komplex-sója — jelenlétében. Előnyösen oldószer jelenlétében végezzük a reakciót és előnyösen a szolvolízishez szükséges víz, alkohol vagy amin, továbbá 60 egy iners hígítószer, mint éterszerű oldószer, pl. dioxán; egy keton, mint rövidszénláncú alkilketon, pl. aceton; egy karbonsav, mint rövidszénláncú alkánkarbonsav, pl. ecetsav; vagy egy amid, mint valamely rövidszénláncú alkánkarbonsav di-(rövidszénláncú)-alkil-amidja, 65 pl. dimetilformamid vagy dimetilacetamid jelenlétében. 2
