166543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású 3-(tetrazolo-piridazinil)-tiometil-7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
11 166543 12 Eljárás Anyagok Súly, g Térfogat, ml Mól 1. 1000 g 2-indanon-oximot 20—25 C°-on feloldunk 31 600 ml vízben. 2. Az oldatot lehűtjük — 30 C°-ra (a 2-indanon-oxim-oldatot — 30 C°-ra lehűtve az oxim egy része kikristályosodik). 3. Élénk keverés közben a szuszpenzióhoz részletekben 1482 g foszfor-pentakloridot adunk. A reakcióhőmérsékletet — 28 és —32 C° között tartjuk a szilárd foszfor-pentaklorid hozzáadási ütemének szabályozása útján. (Legjobb eredményeket — 30 C°-on végrehajtott reakció esetében kapunk. A reakció eredményes lehet — 10 C° és — 5 C° között is, vagy talán még magasabb hőmérsékleten is, de úgy tapasztaltuk, hogy több kátrány és melléktermék képződik, ami azután megnehezíti a laktam izolálását.) 4. A hozzáadás befejezése után az elegyet — 30 C°-on 10 percig keverjük és 3/4 óra alatt 25 C°-ra melegítjük fel. Ezen idő alatt a szilárd anyagok feloldódnak, majd új szilárd anyag válik ki. 5. A reakcióelegyet 25 C°-on további 3 óráig keverjük és alapos elegyítés mellett 0—5 C°-on hozzáadjuk 31 600 ml vízhez. (A reakciót rétegkromatográfiával követhetjük. A 8 rész benzolból és 2 rész ecetsavból álló rendszerben a laktam Rf értéke 0,36 és az oximé 0,64. A foltokat 0,05% kálium-permanganát-permettel hívjuk elő. Ha az oxim foltja nem is tűnik el, mindenesetre teljesen elhalványul.) A mosási műveleteket 20—25 C°-on hajtjuk végre. 6. A fázisokat elválasztjuk és a kloroformos fázist 15 800 ml vízzel mossuk. 7. A vizes frakciókat egyesítjük és 15 800 ml kloroformmal extraháljuk. 8. A kloroformos frakciókat egyesítjük, rárétegezzük 15 800 ml vízzel és keverés közben az elegy pH-ját 7-re állítjuk be 10% nátrium-hidroxid-oldattal. Ehhez körülbelül 680 ml nátrium-hidroxid-oldatot hassználunk és a titrálást lassan végezzük. (Ez a lúgos mosás fontos a kátrányképző melléktermékek eltávolításához. A titrálás 1—2 óráig tarthat.) 9. A rétegeket elválasztjuk és a kloroformos fázist 15 800 ml vízzel mossuk. 10. A vizes frakciókat egyesítjük, 9200 ml kloroformmal mossuk és a kloroformos frakciókat egyesítjük. 11. A kloroformos oldatot 1000 g aktív szénnel („Darko KB") kezeljük körülbelül 25 C-on 15—30 percig. 12. A híg iszapot diatomaföldön („Dicalite") átszűrjük, a szűrőlepényt kloroformmal mossuk és a szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva o-amino-metil-fenil-ecetsav-laktámot kapunk sárga kristályos anyag formájában. 13. A nyers laktam kitermelése közel 100%. (Ha a kátrányképző anyagokat a mosásokkal nem távolítottuk el, a termék sötét színű. Forró vízből átkristályosíthatjuk a vizes iszap pH-jának 7-re történő beállítása után; vagy toluol/heptánból kristályosítjuk át.) Nyers o-amino-metil-fenil-ecetsav-laktám 5 1000 g 2-indanon-oximból Tömény sósav „Darco KB" aktív szén Metilén-klorid 10 Metil-izobutil-keton (MIBK) 6 n Ammónium-hidroxid 1000 '6,70 15 100 8000 6000 szükség szerint szükség szerint Eljárás 1. 8000 ml tömény sósavat adunk az oxim-átrendezés 20 útján kapott körülbelül 1000 g nyers laktámhoz. 2. Az elegyet keverjük és óvatosan visszafolyatás közben 3 órán keresztül forraljuk. (A reakcióelegyet melegítve túlzott habképződés lép fel, ha sósav-felesleg marad vissza. Ez a hab megtöltheti az egész készüléket. 25 Szilikon-habzásgátlóval csökkenthető. A kezdeti habzási szakaszon túljutva a reakcióelegyet már nehézség nélkül forralhatjuk visszafolyatás mellett.) 3. A sötét színű híg iszapot körülbelül 40—50 C°-ra lehűtjük és hozzáadunk 100 g aktív szenet („Darkó KB") 30 és a keverést folytatjuk. 4. 15—20 perc szenes kezelés után a híg iszapot „Dicalite"-on átszűrjük és a szűrőlepényt körülbelül 4000 ml forró vízzel mossuk. 5. A világossárga szűrletet 6000 ml metilén-kloriddal 35 (0,5 térfogat) extraháljuk és a metilén-kloridot elválasztjuk. A metilén-klorid-réteget megőrizzük az esetleg át nem alakult laktam kimutatása céljából. 6. A vizes fázist csökkentett nyomás alatt bepárolva szilárd o-amino-metil-fenil-ecetsav-hidrokloridot ka-40 punk. 7. A nedves szilárd anyaghoz meül-ízobutil-ketont (MIBK) adunk és folytatjuk a csökkentett nyomás alatti desztillálást és MIBK-hozzáadást, amíg az összes vizet eltávolítottuk a szilárd anyagból. 45 8. A fenti desztillációt addig folytatjuk, amíg az összes MIBK-t eltávolítottuk a szilárd anyagból. (A MIBK desztillációkor nemcsak a vízzel képez azeotrópot, hanem a sósav-felesleget is magával viszi.) 9. A szilárd anyagot újra feloldjuk 3900 ml vízben és 50 hozzáadunk 650 ml MIBK-t. 10. Keverés közben az oldat pH-ját 5,0-re állítjuk be 6 n ammónium-hidroxid-oldattal. Az o-amino-metil-fenil-ecetsav-ikerion pH 3,5 körül kezd kristályosodni. 11. A fenti ikerion-tartalmú híg iszapot 1 óráig 55 0—5 C°-on keverjük. 12. A híg iszapot szűrjük, a szűrőlepényt jól kimossuk körülbelül 1000 ml jéghideg vízzel, majd 2000 ml MIBK-nal, és 5000 ml jéghideg acetonnal. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot laktam jelenlétére vizsgáljuk 60 meg. 13. A szűrőlepényt szárazra szívatjuk, majd légcirkulációs kályhában 45 C°-on szárítjuk. A kitermelés 670—730 g; 60—65% az oxim alapján számítva. 14. A reakciókat és folyamatokat rétegkromatográfiá-65 val követhetjük, aceton/benzol/ecetsav/víz 5: 1,5: 1: 1,5 6
