166543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású 3-(tetrazolo-piridazinil)-tiometil-7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
166543 13 14 oldószerrendszert használva; előhívás kálium-permanganáttal. Rf laktam = 0,88 és R f aminosav = 0,69. o-Amino-metil-fenil-ecetsavat 2-indanon Schmidt-átrendezésével és a képződött laktam hidrolízisével is előállíthatunk a 3. reakcióvázlat szerint (Organic Syntheses 41, 53, 1961): 2-Indanont (I) indénből állítunk elő az Organic Syntheses fent idézett leírása szerint. Ha technikai minőségű indén-reagenst használunk, a 2-indanon kitermelése körülbelül 45% lesz (lásd az Organic Syntheses 2. jegyzetét). Az így előállított 2-indanont a lehető leggyorsabban kell felhasználni az Organic Syntheses 7. jegyzete szerint, mivel a 2-indanon levegőn, szobahőmérsékleten nem állandó vegyület. A {Maktám (II) hidrolízisét sósavval eredményesen hajthatjuk végre és 70% kitermeléssel kapunk aminosavat (II). Báriumhidroxidot is használhatunk a hidrolízishez, de így a kitermelés kb. 32%. o-Amino-metil-fenil-ecetsav-'fr-laktám (II) 12,3 g (0,093 M) frissen előállított 2-indanon (I) és 13,0 g (0,2 M) nátrium-azid 500 ml kloroformmal készült szuszpenziójához óvatosan, cseppenként 50 ml tömény kénsavat adunk olyan ütemben, hogy keverés közben a hőmérséklet 40 C° alatt maradjon. A hozzáadás befejezése és a hőfejlődés megszűnése után az elegyet szobahőmérsékleten további 2 óráig keverjük és utána 400 g összezúzott jégbe öntjük. A kloroformos réteget elválasztjuk és a vizes réteget 3 X 300 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroform-réteget egyesítjük a kloroformos kivonatokkal, vízmentes nátrium-szulfáttal megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük és 250 ml n-hexán/benzol 1: 1 elegyből átkristályosítjuk; 12,0 g (88%) kívánt (Il)-terméket kapunk. A színtelen prizmák olvadáspontja 152—153 C°. IR (infravörös színkép) (KBr): vmax (cm -1 ) 3200, 3050, 1660, 1500, 745. NMR (CDC1 3): 8 (ppm TMS-bŐl) 3,50 (2H, t, 1,5 Hz), 4,40 (2H, br-s, mely tripletté (J = 1,5 Hz) alakul D2 0-t hozzáadva), 7,06 (4H, s), 7,45 (1H, br-s, mely D2 0-hozzáadásra eltűnik). Elemzés C9 H 9 NO összegképletre: számított: C =73,45; H =6,10; N =9,52%; talált: C =73,73; H =6,08; N =9,23%. o-Amino-metil-fenil-ecetsav-'fr-laktám (II) 1,32 g (0,01 M) frissen készített 2-indanont (I) 50 ml kloroformmal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten 10 ml kénsavat adunk, keverés közben. 1/2 órás keverés után az elegyet 200 ml jeges vízbe öntjük és 2 X100 ml kloroformmal extraháljuk. Az extrakció folyamán képződő nagy mennyiségű oldhatatlan anyagot leszűrjük. A kloroformos kivonatokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, aktív szénnel kezeljük és szűrjük. A szűrletet bepárolva és a maradékot 100 ml alkohol/n-hexán 1: 1 elegyből átkristályosítva 150—152 C° olvadáspontú -fr-laktámot kapunk. Kitermelés 0,48 g (32%). o-Amino-metil-fenil-ecetsav (III) 7,32 g (0,05 M) (Il)-vegyület és 50 ml tömény sósav elegyét 3 óráig visszafolyatás közben forraljuk, a reak-5 cióelegyet 1,0 g aktív szénnel kezeljük és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomás alatt szárazra párolva 8,5 g kristályos csapadékot kapunk. 400 ml acetonból (aceton : víz = 10: 1) átkristályosítva 8,0 g-ot (79%) kapunk a kívánt aminosav-hidrokloridból (III). A színtelen le-10 mezkék olvadáspontja 164—166 C°. IR (KBr): vmax (cm" 1 ) 1695, 1610, 1585, 1230, 1180. NMR (DMSO-d 6): 8 (ppm TMS-ből) 3,69 (2H, s), 3,94 (2H, s), 4,10—4,7 (3H, széles), 7,0—7,5 (4H, m), 7,6—8,7 (1H, széles). 15 Elemzés C9 H u N0 2 • HCl összegképletre: számított: C = 53,60; H = 6,00; N = 6,95; Cl = 17,58% talált: C =53,74; H =5,98; N =6,79; Cl = 17,94% 20 o-Amino-metil-fenil-ecetsav (III) 340 mg (2,3 mM) (II)-vegyület és 20 ml vízben oldott 730 mg (2,3 mM) bárium-hidroxid-oktahidrát elegyét leforrasztott csőben 150 C°-on hevítjük. A reakcióele-25 gyet lehűtjük szobahőmérsékletre és hozzáadunk 300 mg (2,5 mM) ammónium-karbonátot. A kicsapódott bárium-karbonátot leszűrjük és jól átmossuk 50 ml vízzel. A vizes szűrletet egyesítjük a mosófolyadékokkal és szárazra pároljuk. A maradékot 5 ml 50%-os vizes alko-30 hóiból kristályosítva 163 mg (30%) színtelen lemezkéket kapunk, melyek azonosak a hidrokloridból ammóniumhidroxidos semlegesítés útján kapott szabad aminosavval; olvadáspont 180—182 C°. IR (KBr): vmax (cm" 1 ) 3100—2200,1660—1500,1400, 35 1380, 770, 755, 720. NMR (CF3COOH): 8 (ppm TMS-ből) 3,96 (2H, br-s), 4,45 (2H, br-s), 6,3—8,0 (3H, br), 7,38 (4H, s). Elemzés C9 H 11 N0 2 összegképletre: számított: C = 65,44; H=6,47; N=8,48%; 40 talált: C =65,24; H=6,47; N=8,31%. o-Amino-metil-fenil-ecetsav-laktám (II) Visszacsepegő hűtővel, szárító csővel, keverővel, hő-45 mérővel és 100 ml-es csepegtető tölcsérrel felszerelt 2 literes 3-nyakú gömblombikba bemérünk 24,6 g (0,186 M) 2-indanont és 1 liter kloroformban oldott 26 g (0,4 M) nátrium-azidot. A szuszpenziót keverjük és cseppenként hozzáadunk 100 ml tömény kénsavat olyan 50 ütemben, hogy a hőmérséklet 33—37 C° között maradjon (1. megjegyzés). A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 2 óráig keverjük, majd beleöntjük 800 g összezúzott jégbe. A kloroformos réteget elválasztjuk és a vizes fázist 3 X 300 ml kloro-55 formmal extraháljuk. A vizes fázist nátrium-nitrittel kezeljük (2. megjegyzés). A kloroformos kivonatokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és szárazra pároljuk. A szilárd anyagot újra feloldjuk 150 ml forró vízben és melegen 2,0 g aktív szénnel 60 („Darco KB") kezeljük. Az oldatot szűrjük és a szenet 3 X 25 ml forró vízzel mossuk. Az oldatot lehűtjük és a szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük. 10—20 ml jéghideg vízzel mossuk és vákuumexszikkátorban foszfor-pentoxid felett szárítjuk. A termék 144—145 C°-on 65 olvad. Kitermelés 18,3 g (69%). 7
