166543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású 3-(tetrazolo-piridazinil)-tiometil-7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
29 166543 30 9. példa A) ß-[o-(l-Etoxi-karbonil-l-propen-2-il-amino-metil)-fenil]-propionsav-nátriumsó Alkoholos nátrium-etoxid-oldathoz (5,75 g, 0,25 atom fémnátrium és 500 ml abszolút etanol) egymás után hozzáadunk 0,25 M ß-(o-amino-metil-fenil)-propionsavat (utóbbit a megfelelő hidroklorid^vizes ammóniával való semlegesítése útján állítjuk elő) és 32,5 g (0,25 mM) etil-acetoacetátot. Az elegyet 6 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, aktív szénnel kezeljük és diatómaföldön („Dicalite") átszűrjük. A szűrőágyat 200 ml forró etanollal mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot közel szárazra párolva és 0 C°-ra lehűtve ß-[o-(l-etoxi-karbonil-l-propén-2-il-amino-metil)-fenil]-propionsav-nátriumsót kapunk színtelen tűkristályok alakjában, melyeket szűréssel tömörítünk, 200 ml etanollal mosunk és vákuumban foszfor-pentoxid felett megszárítunk. Az anyalúgot bepárolva további termékkiválást kapunk. Összes kitermelés körülbelül 50 g. B) 7 -[ß -(o -Amino -metil -fenil) -propionamido] -3 -(tet -razolo[4,5-b]piridazin-6-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav Keverés közben, —15 C°-on, egy részletben klórhangyasav-etilésztert (6,87 g, 0,0063 M) adunk 0,057 M natrium-ß-[o-(l-etoxi-karbonil-l-propen-2-il-amino-metil)-fenil]-propionát és 1 ml N,N-dimetil-benzil-amint tartalmazó 200 ml száraz tetrahidrofurán szuszpenziójához. A keverést megszüntetjük és 20,80 g (0,057 M) 7-amino-3-(tetrazolo[4,5-b]piridazin-6-il-tiometil)-cef-3--em-4-karbonsav és 9,60 g (0,095 M) trietil-amin 200 ml 50%-os vizes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá, a lombik fala mentén lassan csöpögtetve. Az elegyet 30 percig 0—15 C°-on élénken keverjük, aktív szénnel kezeljük és „Dicalite"-on átszűrjük. A szűrőágyat 8 ml trietil-amint tartalmazó 50 ml 50%-os vizes tetrahidrofuránnal mossuk. Az egyesített szűrlethez és mosófolyadékhoz hangyasavat (3 ml) adunk a nem reagált 7-ACA (2,5 g) kicsapása céljából, ezt leszűrjük. A szűrletet 200 ml éterrel, majd 15 ml hangyasavval elegyítjük. Az elegyet 10—15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd a képződött csapadékot szűréssel összegyűjtjük, 100 ml éterrel, majd 500 ml vízzel mossuk és vákuumban foszfor-pentoxid felett megszárítjuk. Körülbelül 20 g 7-[ß-(o-amino-metil-fenil)-propionamido]-3-(tetrazolo[4,5-b]piridazin-6-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. A 7-[ß-(o-amino-metil-fenil)-propionamido]-3-(tetrazolo[4,5-b]piridazin-6-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav átkristályosítása: A fent leírt amorf terméket (13 g) 50—60 C°-on, élénk keverés közben feloldjuk 1,2 liter 50%-os vizes tetrahidrofuránban, 5 g aktív szénnel kezeljük és szűrjük. A szűrletet beoltjuk és éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. Kitermelés körülbelül 8 g finom tűkristály. 10. példa Ikerion formájú 7-[ß-(o-amino-metil-fenil)-propionamido]-3-(tetrazolo[4,5-b]piridazin-6-il-tiometil)-cef-3--em-4-karbonsav (0,361 g) és 3 ml metanol szuszpenzióját jég között lehűtjük és addig adunk hozzá néhány csepp tömény sósavat, amíg tiszta oldatot kapunk. Étert hozzáadva 7-[ß-(o-amino-metil-fenil)-propionamido]-3--(tetrazolo[4,5-b]piridazin-6-il-tiometil)-cef-3-em-4-kar-5 bonsav-hidroklorid válik ki halványbarna szilárd anyag alakjában, melyet szűréssel összegyűjtünk és vákuumban foszfor-pentoxid felett megszárítunk. 10 11. példa Ikerion formájú 7-[ß-(o-amino-metil-fenil)-propionamido]-3-(tetrazolo[4,5-b]piridazin-6-il-tio-metil)-cef-3-15 -em-4-karbonsav (0,361 g) szuszpenziójához keverés közben, szobahőmérsékleten addig adunk In nátrium-hidroxid-oldatot, amíg tiszta oldatot kapunk (pH 10,8). Az oldatból azonnali gyorshűtéses szárítás útján szenynyezett, szilárd 7-[ß-(o-amino-metil-fenil)-propionami-20 do]-3-(tetrazolo[4,5-b]piridazin-6-il-tiometil)-cef-3-em-4--karbonsav-nátriumsót állítunk elő. 25 12. példa (11. reakció vázlat) Di-metánszulfonát előállítása 30 Eljárás: 2,0 M (körülbelül 1053 g vízmentes bázis) 7 -[ß -(o -amino -metil -fenii)-propionamido]-3 -(tetrazolo -[4,5 -bjpiridazin -6 -il -tiometil) -cef-3 -em -4 -karbonsavat, 540 g nátrium-formaldehid-biszumtot (4,03 M), 3000 ml 35 vizet és 2700 ml (4,87 M) 30%-os acetonos nátrium-2--etil-hexanoátot alkalmas tartályba helyezünk és az elegyet keverés közben 40—50 C°-ra melegítjük. Az elegyből körülbelül 10 perc alatt sárga oldat képződik. 15 perc melegítés után 50 g aktív szenet („Darko KB") 40 adunk az oldathoz és 15 percig 40—45 C°-on tovább keverjük. A szűrőlepényt 2000 ml 50%-os vizes etanollal mossuk. A szűrleteket egyesítjük, a hőmérsékletet 25 Cc -ra 45 állítjuk be és az oldatot 25 C°-on, gyors keverés közben 112 liter abszolút etanolhoz adjuk hozzá. A 7-[ß-(o-amino-metil-fenil)-propionamido]-3-(tetrazolo[4,5-b]piridazin-6-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó di-metánszulfonsav-nátriumsója válik ki finom, fehér 50 amorf anyag alakjában. A szuszpenziót körülbelül 10 percig keverjük, majd szűrjük és a szűrőlepényt 15 liter etanollal mossuk. A szűrőlepényt 50—55 C°-on légcirkulációs kályhában körülbelül 2 óráig, majd vákuumban 4—6 Hgmm 55 nyomáson 24 óráig szárítjuk. A kitermelés körülbelül 1200—1400 g amorf, fehér, szilárd 7-[ß-(o-amino-metil-fenil)-propionamido]-3-(tetrazolo[4,5-b]piridazin-6-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó di-metánszulfonsav-nátriumsója. A ter-60 mék általában néhány százalék vizet és nyomnyi etanolt tartalmaz. Ezt a terméket 7-{ß-[o-N,N-bisz(natrium-szulfometil)-amino-metil-fenil]-propionamido}-3-(tetrazolo[4,5-b]-piridazin-6-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-nátrium-65 sóna is nevezik. 15
