166543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású 3-(tetrazolo-piridazinil)-tiometil-7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
3 166543 4 Spencer, J. L. et al., "Chemistry of Cephalosporin Antibiotics VIII. Synthesis and Structure-Activity Relationships of Cephaloridine Analogues", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1966, 573-580, Stedamn, R. J. et al., "7-Aminodesacetoxycephalosporanic Acid and its Derivatives", J. Med. Chem., 7(1), 117-119(1964), Sullivan, H. R. et al., "Metabolism of Oral Cephalotin and Related Cephalosporins in the Rat", Biochemical Journal, 102, Vymola, F. et al., "The Classification and Characteristics of Cephalosporin Antibiotics I. Systematic Study of the Quantitative Sensitivity of Some Pathogenic Microorganisms to Cephaloridine", Journal of Hygiene, Epidemiology, Microbiology and Immunology, 10, 180-189 (1966). A 7-amino-cefalosporánsav sok más származékát közli a szabadalmi irodalom, beleértve a 7-[4-(<x-amino-alkil)-fenil-acetamido]-cefalosporánsavakat (3 382 241 számú amerikai egyesült államók-beli szabadalmi leírás), a 7-[(p-amino-fenil-tio)-acetamido]-cefalosporánsavat (3 422 100 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás,) a 7-(halogén-fenil-tioacetamido)-cefalosporánsavakat (3 335 136 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) és e vegyületek csaknem korlátlan számú változatát, melyeket a szabadalmi leírások — így például a 69/02013 számú holland szabadalmi leírás (Farmdoc 39,172) — általános képlete felölel. A 7-(p-amino-fenil-acetamido)-cefalosporánsavat és a megfelelő N-tritil-származékot a 3 422103 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás ismerteti, lásd a 2712/67 számú japán szabadalmi leírást is (Farmdoc 25,406). A 3 219 662 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás R—CH2 — CO—ACA szerkezetű vegyületeket — ahol R fenil-, nitro-fenil- (főleg p-nitrofenil-), klór-fenil-, alkil-fenil- és alkoxi-fenil-csoport — és megfelelő fenoxi- és szubsztituált vegyületeket ír le, valamint mindazokat a megfelelő vegyületeket, melyekben a 3-acetoxi-metil-csoportot 3-piridinium-metil-csoport helyettesíti. Ilyen vegyületek nagyobb csoportját — beleértve azt a sorozatot, ahol R fenil-tio-csoport és azokat a vegyületeket is, amelyekben R benzil- [azaz 7-(ß-fenil-propion-amido)-cefalosporánsav], alkoxi-benzil-, alkanoil-oxi-benzil-, amino-benzil-csoport stb. — legalább is általános képlet formájában mint kiindulási vegyületeket az 1 012 943 és 1 153 421 számú nagy-britanniai szabadalmi leírások (Farmdoc 23,984) ismertetik; lásd az 1 001 478 számú nagy-britanniai és a 3 280 118 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírást is. A benzolgyűrűben szubsztituenseket — beleértve hidroxil- és aminocsoportot — tartalmazó további 7-fenil-acetamido-cefalosporánsavakat, mint kiindulási anyagokat az 1 082 943 és az 1 082 962 számú nagy-britanniai szabadalmi leírások ismertetik. A 3 341 531 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás a 7-(o-, m- és p-karboxamido-metilfenil-acetamido)-cefalosporánsavakat és betainjaikat ismerteti. Számos 7-(halogén-, dihalogén-, nitro-, halogén-nitro-fenil-acetamido)-cefalosporánsavat kiindulási anyagként írnak le bizonyos nukleofil reagensekkel való reakciókhoz a 3 431 259 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírásban (Farmdoc 27,715). A benzolgyűrűben különböző szubsztituenseket tartalmazó további 7-(fenil-acetamido)-cefalosporánsavakat ismertet a 2712/67 számú japán (Farmdoc 25,406), a 26105/69 számú japán (Farmdoc 40,860), az 1 178 471 számú nagy-britanniai (Farmdoc 27,715, lásd a 67/00906 számú holland szabadalmi leírást) és a 25785/69 számú japán 5 szabadalmi leírás (Farmdoc 40,847). A cefalosporinok 3-acetoxi-csoportjának különböző heterociklusos tiolokkal való helyettesítéséről számol be a) a 70/2290 számú délafrikai szabadalmi leírás [lásd a 70/05519 számú holland szabadalmi leírást (Farmdoc 10 80.188R)], ahol az oldalláncok például 7-a-amino-fenil-acetamido-csoportok és jellegzetes heterociklusos tiolok, mint 2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-tiol és 1-metil-l,2,3,4--tetrazol-5-tiol, b) a 3 516 997 számú amerikai egyesült államok-beli 15 szabadalmi leírás, ahol a 7-helyzetű oldalláncok szerkezete például R3 -(alk)m-CO-NH- és R 3 -S-(alk)m-CONH-, ahol R3 egyike a sok lehetséges heterociklusos aromás vegyületnek, vagy heterociklusos tiolnak a 3--helyzetben, beleértve például az l-metil-tetrazol-5-tiolt 20 és a 2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-tiolt, és ej a 3 563 983 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás. Különböző cefalosporinokat, beleértve adott esetben a cefalosporin C-t, nukleofil aromás merkaptánokkal 25 reagáltatva a általános képletű vegyületek állíthatók elő. A 3 278 531 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírásban Ar fenil-, vagy bizonyos helyettesített fenilcsoportot, vagy bizonyos aromás heterociklusos gyűrűt jelent, melyek például a leírás 5. oszlopában sze-30 repelnek. Hasonló nukleofil vegyületeket, például 2-merkapto-pirimidineket ismertet a 3 261 832 számú amerikai egyesült államok-beli, 1 101 422 számú nagy-britanniai, 3 479 350 számú amerikai egyesült államok-beli és 3 502 665 számú amerikai egyesült államok-beli szaba-35 dalmi leírás. Hasonló ismertetés található az 1 109 525 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban, ahol például R3 meghatározása „h". Ilyen további nukleofil vegyületeket ismertet Fujisawa a 714 518 számú belga szabadalmi leírásban (Farmdoc 35,307; 68/06129 számú 40 holland és 2695/68 számú délafrikai szabadalmi leírás), a 818,501 számú kanadai szabadalmi leírás (Farmdoc 38,845), az 1 187 323 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás (Farmdoc 31,936; 67/14888 számú holland szabadalmi leírás) és főleg a 3 516 997 számú amerikai 45 egyesült államok-beli szabadalmi leírás (Farmdoc 34,328; 68/05179 számú holland szabadalmi leírás, közöttük a cefazolinnak nevezett vegyületet, mely a 7-amino-csoporton tetrazolil-acetil-oldalláncot és a 3-helyzetben 5-metil-tiadiazolil-tiometil-csoportot tartalmaz, 50 és melyet igen hosszan ismertet a szakirodalom, például az Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1969, American Society for Microbiology, Bethesda, Maryland, 236—243. oldal és a J. Antibiotics (Japán) 23(3), 131—148 (1970). 55 Újabban a cefalosporinok 3-acetoxi-csoportjának különböző heterociklusos tiolokkal való helyettesítését a 3,563,983 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás és a 70/05519 számú holland szabadalmi leírás (Farmdoc 80, 188R) írja le, ahol az oldalláncok 60 például a-amino-fenil-acetamido-csoportok és jellegzetes heterociklusos tiolok, így 2-metil-l,3,4-tiadiazol-5--tiol és l-metil _,2,3,4-tetrazol-5-tiol; az utóbbi megfelel a 3 641 021 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírásnak. További hasonló ismertetések talál-65 hatók a 3 563 983 számú amerikai egyesült államok-beli, 2
