166543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású 3-(tetrazolo-piridazinil)-tiometil-7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására

5 166543 a 771 189 számú belga (Farmdoc 12,817T), a 72/05550 számú japán (Farmdoc 12,921T) és a 72/0551 számú japán szabadalmi leírásban (Farmdoc 12.922T). Különböző b általános képletű cefalosporinokat — melyekben az acilcsoport különböző oldalláncokat 5 jelent, beleértve a-amino-fenil-acetil-csoportot — ismertetnek a fent említett egyes szabadalmi leírások és a 734532számú belga szabadalmi leírás (Farmdoc 41,619), a 734 533 számú belga (Farmdoc 41,620) és a 3 668 203 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás. 10 c általános képletű cefalosporinokat — ahol X jelen-S O tése —S—C— és —S—C— csoport — a fent említett egyes szabadalmi leírások és a 3 239 515, 3 239 516, 15 3 243 435, 3 258 461, 3 431 259 és 3 446 803 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírások ismertetnek. E tárgykörbe tartozó közlemények még: J. Med. Chem., 8, 174—181 (1965), J. Chem. Soc. 20] (London) 1595—1605) (1965), 5015—5031 (1965) és 1959—1963 (1967). 6-Merkapto-tetrazolo[4,5-b]piridazint B. Stanovnik és munkatársai (J. Org. Chem. 35(4), 1138—1141, 1970) írnak le (8. vegyület, R = H), 6-merkapto-tetrazolo- 25 [l,5-b]piridazin név alatt. Az irodalom különböző metánszulfonát-antibiotikumokkal foglalkozik. így a 742 728 számú belga szabadalmi leírás (Farmdoc 41466R) ampicillin monometánszulfonátját ismerteti. A 3 268 508 és 3 295 246 30 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás a kanamycin négy szabad aminocsoportja közül egynek vagy többnek metánszulfonátszármazékká való átalakítását ismerteti. Nátrium-bacitracin-metánszulfonátot a 3 205 137 számú amerikai egyesült álla- 35] mok-beli szabadalmi leírás és a neomycin hasonló származékát a J. Antibiotics (Japán) 12, 114—115 (1959) ismerteti. A befecskendezésre alkalmas kolisztimetát antibiotikum (Warner—Chilcott mint „Coly-Mycint" hozza forgalomba) kolisztin-metánszulfonát nátrium- 40 sója (Merck index: Koyama és munkatársai, Japán 4898, 1957). A kolisztimetátról részletes áttekintést ad: U.S. Dispensatory, 26. kiadás, J. B. Lippincott Comp., Philadelphia, Pennsylvania, 315—320. oldal. A kolisz*tin A penta(metánszulfonsav)-származékának penta- 45 nátriumsóját U. S. P. XVII. 621—622. oldala írja le. A 2 599 950 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás VIII. példája „Polymyxin-formaldehid-nátrium-biszulfit-vegyületet" ír le. Lásd a 874 028, 902 992 és 896 774 számú amerikai egyesült államok-beli 50 és a 15948/61 számú japán szabadalmi leírást is. A találmány tárgya I képletű, elsődlegesen ikerion-szerkezetű amfoter vegyületek — ahol a jelentése 1 vagy 2 — és ezek nem-mérgező, gyógyászatilag elfogadható sóinak — beleértve a di-metánszulfonsav-nátriumsót — 55 és könnyen hidrolizáló észtereinek előállítása. A fent említett nem-mérgező, gyógyászatilag elfogadható sók közé tartoznak a nem-mérgező karbonsav-sók, például nem-mérgező fémsók, nátrium-, kálium-, kalcium- és alumíniumsók, ammóniumsók és helyettesített 60 ammóniumsók, például nem-mérgező aminők, mint trialkilaminok, beleértve trietil-amint, prokaint, dibenzil-amint, N-benzil-ß-fenetil-amint, 1-efenamint, N,N'-dibenzil-etilén-diamint, N-(kisszénatomszámú)-alkil-piperidint, például N-etil-piperidint, és egyéb, benzil- 65 -penicillinnel sóképzésre használt aminokat; ezek nemmérgező savaddíciós sói (például amin-sók), beleértve az ásványi savakkal képzett addíciós sókat, mint hidrokloridok, hidrojodidok, szulfátok, szulfamátok és foszfátok, és a szerves savakkal képzett addíciós sókat, mint maleát, acetát, citrát, oxalát, szukcinát, benzoát, tartarát fumarát, malát, mandulasavas só, aszkorbát és hasonlók. A találmány szerinti amfoter vegyületek különösen előnyben részesített sói a di-metánszulfonsav-nátriumsók. Mivel ezek a sók vízben oldhatók, ezért különösen hasznosak befecskendezésre alkalmas készítmények előállítására. A találmány oltalmi körébe azok a készítmények is beletartoznak (közbenső termékként vagy metabolikus prekurzorokként használva), melyekben az aminocsoportot szubsztituensek, mint terc-butoxi-karbonil-, karbobenzil-oxi-, formil-, o-nitro-fenil-szulfenil-, ß,ß,ß-triklór-l-propenil-2-csoport és hasonlók „blokkolják". Ilyen blokkoló csoportok főleg ketonok (különösen aceton) és aldehidek (főleg formaldehid és acetaldehid), melyeket például a 3 198 804 és 3 347 851 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás ír le esß-ketoészterek és ß-diketonok, például a 3 325 479 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírásban és ß-ketonamidok, a 71/24714 számú japán szabadalmi leírásban. A találmány tárgya eljárás az I képletű vegyületek — ahol n jelentése 1 vagy 2 — nem mérgező, gyógyászatilag elfogadható sóik és könnyen hidrolizáló észtereik előállítására; az eljárásban II képletű vegyületet vagy ennek sóját, vagy könnyen hidrolizáló észterét III általános képletű acilező savszármazékkal — ahol B aminocsoportot megvédő csoportot jelent és n fentebb megadott jelentésű — reagáltatunk IV általános képletű vegyület — mely képletben B és n a fentebb megadott jelentésű —, vagy e vegyület sójának vagy könnyen hidrolizáló észterének előállítása céljából, majd a kapott IV általános képletű vegyületből az aminocsoportot megvédő B csoportot eltávolítva a kívánt I képletű vegyületet, vagy nem mérgező, gyógyászatilag elfogadható sóját, vagy könnyen hidrolizáló észterét állítjuk elő. A találmány szerinti amfoter vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a II képletű sajátos, a 3-helyzetben tiolcsoportot tartalmazó 7-amino-cefalosporánsavhoz, vagyis 7-amino-3-(tetrazolo[4,5-b]-piridazin-6-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsavhoz, vagy ennek sójához, vagy könnyen hidrolizáló észteréhez (beleértve a 3 284 451 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírásban és az 1 229 453 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetetteket, a 3 249 622 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírásban 7-amino-penicillánsavra leírt és az 1 073 530 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban használt és különösen a pivaloil-oxi-metil-, acetoxi-metil-, metoxi-metil-, acetonil-, fenacil-, p-nitro-benzil- és ß,ß,ß-triklor-etil-esztereket — anélkül, hogy a találmány ezekre korlátozódna— primer aminocsoport acilezésére alkalmas reagensként III általános képletű savat vagy ennek funkciós ekvivalensét kapcsoljuk. Az összekapcsolás után az aminocsoportot megvédő B csoportot eltávolítva a kívánt vegyülethez jutunk. A III általános képletben szereplő B szubsztituens olyan típusú blokkoló csoportot képvisel, mint aminőt peptid-szintézisekben, vagy ampicillin, cefaloglicin, vagy cefalexin 2-fenil-glicinből kiinduló szintézisében használunk. 3