166539. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-penám-3-karbonsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, takarmányadalékanyagok és növekedést serkentő szerek előállítására
166539 9 10 a tetrahidrofuránt forgólombikos bepárlóban eltávolítjuk, a párlási maradékot 50 térfogatrész etilacetáttal extraháljuk, a fázisok elkülönítése után a vizes fázist ismét etilacetáttal rázzuk ki. A vizes fázis pH-ját — a fázisok elkülönítése nélkül — keverés és jéghűtés közben híg sósavval 1,5-re állítjuk be, az etilacetátos fázist elválasztjuk, a vizes fázist kétszer etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük és magnéziumszulfáton megszárítjuk. Szűrés után az etilacetátos oldathoz 20 térfogatrész metanoltartalmú éterben készített 1 M nátrium-2-etilhexanoát-oldatot adunk, az oldatot vákuumban szárazra bepároljuk, a párlási maradékot az oldáshoz éppen szükséges mennyiségű metanolban oldjuk és a penicillin-nátriumsót tízszeres mennyiségű abszolút éter hozzáadásával és az elegy összörázásával kicsapjuk. A kivált terméket leszívatjuk, abszolút éterben alaposan megmossuk és vákuumexikkátorban foszforpentoxidon megszárítjuk. Hozam: 84%; ß-laktamtartalom: 74%. Elemzés: Számított: C% =43,4; H% =4,8; N% = 11,3; S% = 10,4; talált: 43,4; 5,4; 11,3; 10,3. Infravörös spektrum: sávok (cm -1): 3325, 3055, 3025, 3002, 2965, 2924, 2865, 1771, 1738, 1679, 1610, 1529, 1398, 1171 Mágneses magrezonanciaspektrum: eltolódások, T (ppm) 2,3—2,8 (5H), 4,4 (IH), 4,5 (2H), 5,8 (IH), 6,15 (4H), 8,4 (3H), 8,5 (3H). B) lépés: D-a-[(3-metilszulfonil-imidazolidin-2-on-l-il)-karbonilamino]-fenilecetsav [(39) képletű vegyület] 16,6 súlyrész (D)-C-fenilglicint megfelelő mennyiségű 2 n nátriumhidroxid-oldat hozzáadása közben feloldunk 150 térfogatrész 50%-os vizes dioxánban, majd az oldat pH-ját 2 n sósav segítségével 7,5-re állítjuk be. A savanyítás közben az aminosav egy része finoman eloszlott formában kiválik. Az elegyhez ezután jéghűtés közben részletekben hozzáadunk l-klórkarbonil-3-metil-szulfonil-imidazolidon-2-t. Az adagolás közben az elegy pH-ját 2 n nátriumhidroxid-oldat segítségével 7,5 értéken tartjuk. Az adagolás befejeztével az elegyet hűtés nélkül addig keverjük, amíg pH-ja nátriumhidroxid hozzáadása nélkül is 7,5 marad (ez kb. 10 percet vesz igénybe). Az elegyet ezután 50 térfogatrész vízzel elegyítjük, forgódobos bepárlókészülékben térfogatának felére bepároljuk, majd a reagálatlan C-fenilglicin szűréssel történt eltávolítása után 50 térfogatrész etilacetáttal extraháljuk. Az elegyet végül pH 2-ig savanyítjuk, etilacetáttal többször extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk,' magnéziumszulfáton megszárítjuk, szűrjük, szárazra pároljuk és a párlási maradékot aceton-nitrometán elegyből átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja: 250 C°. Hozam: 56%. Elemzés: Számított: C%=45,7; H%=4,4; N%=12,3; S%=9,4 talált: 45,7; 4,5; 12,3; 9,2. Infravörös spektrum (nujol): sávok (cm-1 ): 3345, 3600, 2300, 1731, 1652, 1538, 1210, 1168. Mágneses magrezonanciaspektrum: 5 eltolódások, T (ppm): 1,2 (IH), 2,55 (5H) 4,6 (IH) 6,2 (4H), 6,6 (3H). 2. D,L-a-[(3-metilszulfonil-imidazolidin-2-on-l-il)-kar-10 bonilamido]-4-klór-fenilecetsav[(40) képletű vegyület] Ezeket a vegyületeket az IBI. példában ismertetett eljárással állítottuk elő. Az eljárásban kiindulási anyagként 5,8 súlyrész 4-klór-C-fenilglicint és 6,8 súlyrész 15 l-klórkarbonil-3-metilszulfonilimidazolidon-2-t alkalmaztunk. A termék olvadáspontja: 190 C°. Hozam: 88%. Elemzés: 20 Számított: C% =41,6; H% =3,7; N% =11,2; S% =8,5; Cl%=9,4; talált: C% =40,8; H% =3,7; N% =11,1; S% =8,9; 25 Cl%=9,2. Infravörös spektrum (nujol): sávok (cm"1 ): 3700—2200, 3310, 1730, 1654, 1540, 1168. Mágneses magrezonanciaspektrum: Eltolódások, T (ppm): 1,1 (IH), 2,5 (4H), 4,5 (IH), 6,1 30 (4H), 6,65 (3H). 3. DL-a-t(3-metilszulfonil-imidazolidin-2-on-l-il)karbonilamido]-a-tienil-2-ecetsav [(41) képletű vegyület] 35 Ezt a karbonsavat az IB példában ismertetett eljárással állítottuk elő 5,5 súlyrész a-tienil-2-glicin és 6,8 súlyrész l-klórkarbonil-3-metilszulfonil-imidazolidin-2 kiindulási anyag felhasználásával. 40 A termék olvadáspontja: kb. 110 C° (nyerstermék). Hozam: 88%. Elemzés: Számított: C% = 38,0; H% =3,8; N% = 12,1; S% = 18,4; 45 talált: 38,2; 4,8; 10,8; 17,0. Infravörös spektrum (nujol): sávok (cm"1 ): 3600—2200, 3315, 1740, 1725, 1664, 1525, 1170. 50 Mágneses magrezonanciaspektrum: Eltolódások, T (ppm): 1,2 (IH), 2,4—3,1 (3H) 4,2 (IH) 6,07 (4H), 6,67 (3H). 4. L-a-[(3-metilszulfonil-imidazolidin-2-on- l-il)-karbo-55 nilamino]-fenilecetsav[(42) képletű vegyület)] A terméket az IB. példában ismertetett eljárással állítottuk elő 5,3 súlyrész (L + )-C-fenilglicin és 6,8 súlyrész 1 -klórkarbonil-3-metilszulfonil-imidazolidin-2 kiindulá-60 si anyag alkalmazásával. A termék olvadáspontja: 256 C°. Elemzés: Számított: C% =45,7; H% =4,4; N% = 12,3; S% =9,4; 65 talált: 44,9; 4,5; 11,9; 9,4;. 5
