166539. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-penám-3-karbonsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, takarmányadalékanyagok és növekedést serkentő szerek előállítására

166539 Si © i •* <N <f 00 (N <N vo in i vo vo <N fl f> 1—1 i —— >n f* 8 A 00 5 (N vo <N TT T-H T—i ,—1 I <*> »—I V V V V 3 ce € sfi» VO <s 00 Ol VO >n 3 00 •* vo 1 sfi» >n r* fN T—1 » t-A 00 <N vo •* (S •* <N 8 (N *-*« ^H VO fl r»i O O d G <n A O O a 1 1 — ä 8 s <N CS VO <s «N <N <s c3 s fl T—t ^* fl fl fi fl »n 1 a A O O 1 9 •c ll I 3 Irt A s 00 vo f> 1 If If « 1» *• 5 u. 3 £! vo 00 8 3 VO 1 5 u. >n A <N := §M 00 vo VO 00 ^H "* <N 1 Win >n fN A fl 1 S<* <N A I a I fl 00 VO >n •* VO -* fl 00 © o £ ?" <N -* s 8-00 VO <N "* vo vo 00 o 00 >n .—I *—« o s <N <N 8 oo <s ^i-00 00 OO oo vo s y >n a 0 o « <N <N rs VO vo vo vo o 1 » m >n >n m o 1 o >n •n in CS ts (N fS •* 1 •< A A A A A A 1 Ö 00 s oi 00 V •* "S•* o* i ll .P ON O *—1 fi 00 OV o a .P 1-H r* T*1 i—i T*M <N a 3j< •—; •rí •« .y N o ű j> '3. fl« e < A táblázatban feltüntetett penicillinszármazékokat az előállításukat ismertető példa számával láttuk el. A találmány szerinti eljárással előállított penicillin-5 származékokat egymagukban vagy gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagok segítségével a gyógyszerkészítésben szokásos eljárások segítségével gyógyszerkészítményekké alakíthatjuk és a szervezetbe bejuttathatjuk. Orális adagolás esetén a vegyületeket tabletták, 10 így keményítőt, tejcukrot, alkalmas agyagfajtákat stb. tartalmazó tabletták, továbbá adott esetben adalékanyagokat tartalmazó kapszulák, cseppek vagy granulátumok formájában juttathatjuk a szervezetbe. Az adott esetben ízjavító adalékanyagokat vagy színezőanyagokat 15 tartalmazó szirupokat vagy szuszpenziókat szintén orálisan adagolhatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított penicillinszármazékokat parenterálisan, például intramuszkulárisan, szubkután, intravénásán — adott esetben csepp-20 infúzió formájában is adagolhatjuk. A parenterális adagolást többnyire egyéb komponenst is tartalmazó steril oldatokkal végezzük. Az oldatok például az izotónia biztosítására nátriumkloridot vagy glükózt tartalmazhatnak. Az oldatok készítésére a 25 penicillint előnyösen porampullákba töltjük. A találmány szerinti eljárással készíthető vegyületek orális és parenterális dózisa 25 000—1 millió egység/testsúly kg nap (1 mól penicillin 5,9514 • 108

egységnek felel meg). Ezt a mennyiséget egyszeri vagy többszöri 30 adag vagy cseppinfúzió formájában juttathatjuk a szervezetbe. Lokális alkalmazás céljából a szóbanforgó vegyületekből kenőcsöket vagy porokat készíthetünk. Az alábbiakban a találmány szerinti eljárásra — az oltalmi kör korlátozása nélkül — példákat ismerte-35 tünk. Az előállított penicillin-származékok ß-laktamtartalmát jodometriás módszerrel határoztuk meg. A leírásban ismertetett vegyületek infravörös spektruma megfelelt a vegyületek szerkezetének. A termékek mágneses 40 magrezonancia-spektrumjait CD3

OD-oldatban vettük fel; a példákban megadott jelek a T-skála értékeinek felelnek meg. A vegyületek mágneses magrezonanciaspektruma szintén megfelelt a szerkezetnek. Az elemzési értékek számításánál a penicillin-származékok víz-45 tartalmát figyelembe vettük. 1. példa A) lépés: D-oc-[(3-metilszulfonil-imidazolidin-2-on-l-il)-karbonilamino]-benzilpemcillin-nátriumsó [(38) képletű vegyület] 50 6,8 rész D-a-[(3-metilszulfonil-imidazolidin-2-on-l-il)-karbonilamino]-fenilecetsavat kevés tetrahidrófurán hozzáadása közben feloldunk 40 térfogatrész metilénkloridban és az oldatot — 40 C°-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten erős keverés közben 2,0 súlyrész N-metil-55 morfolint és egy részletben 15 térfogatrész metilénkloridban oldott 3,75 súlyrész tetrametilklórformamidinium-kloridot adunk az oldathoz és 5 percen keresztül — 40 C°-on keverjük. 4,7 súlyrész 6-aminopenicillánsavat feloldunk 30 tér-60 fogatrész 80%-os vizes tetrahidrofuránban, a 2,5 pH-jú oldatot lehűtjük 0 C°-ra és ezen a hőmérsékleten az előbbiek szerint kezelt helyettesített fenilecetsavoldattal elegyítjük. A 2,5 pH-értéken tartott elegyet 30 percen keresztül hűtés nélkül keverjük, 40 térfogatrész vizet 65 adunk hozzá, pH-ját 7-re állítjuk b<?, a rnetilénkloridot és