166539. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-penám-3-karbonsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, takarmányadalékanyagok és növekedést serkentő szerek előállítására

5 166539 járással állíthatjuk elő, így penicillin-G fermentációs a vagy kémiai úton történő bontásával (ilyen eljárást is- US mertet például a 2 062 925 lajstromszámú német szövet- '« ségi köztársaságbeli közrebocsátási irat. ~^ Az (V) általános képletű karbonsavak előállítását az 5 egyes példákban ismertetjük. A (VI) általános képletű vegyületek előállítását a szakirodalom ismerteti [így a J. Med. Chem. 9 980 (1966), Berichte 96 26681 (1963), Tetrahedron 17 114 (1962) folyóiratokban megjelent közlemények]. 10 A fentiekben említett gyógyászatilag alkalmazható atoxikus sók a savas karboxilcsoport sói, így a nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium-, alumínium- és ammóniumsó, továbbá az aminokkal képzett atoxikus szubsztituált ammóniumsók, így a di- és tri- (rövidszénláncú) 15 alkil-aminokkal, a prokainnal, a dibenzilaminnal, az N,N'-dibenziletiléndiaminnal, az N-benzil-ß-fenil-etilaminnal, N-metil- és N-etilmorfolinnal, 1-efenaminnal, dehidroabietaminnal, N,N'-bisz-dehidroabietiletiléndiaminnal, N-(rövidszénláncú)-alkil-piperidinnel és más, 20 a penicillinsók előállítására szokásosan használt aminokkal képzett sók. A „rövidszénláncú alkilcsoport" kifejezésen legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú csoportot értünk. 25 A találmány szerinti eljárással előállított új penicillinszármazékok kemoterápiás hatását in vivo és in vitro vizsgáltuk. Az 1. táblázatban feltüntetett in vitro gátló értékeket folyékony tápközegben kémcső-sorozathígításokkal határoztuk meg; az eredmények leolvasása előtt 30 a kémcsöveket 24 órán keresztül 37 °C-on inkubáltuk. Tápközegként az alábbi közeget alkalmaztuk: Lab Lemco (OXOID) 10 g Pepton (DIFCO) 10 g 35 NaCl 3 g D—(+)—dextróz (MERCK) 10 g pH 7,4-es puffer 1000 ml A vizsgált vegyületek hatásspektruma mind a Gram- 40 negatív, mind pedig a Gram-pozitív mikroorganizmusokra kiterjed. A találmány szerinti eljárással előállítható penicillinszármazékok különleges előnye, hogy mind in vitro, mind pedig állatkísérleteben hatásosnak bizonyultak a Klebsiella-Aerobacter csoport Ampicillin- 45 és Carbenicillin-rezisztens baktériumaival szemben, továbbá az e szerekre rezisztens, pozitív indolreakciót mutató Proteus- és Providencia-baktériumok, Escherichia coli-törzsek, Pseudomonas aeruginosa és Serratia marcescens baktériumok ellen. 50 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek többnyire kitűnő hatása mind egyszeri, mind többszöri adagolás esetén észlelhető. A szóbanforgó vegyületek a gyomorsavval szemben stabilak, egyes termékek pedig a szervezet számára különösen jól tűrhetők, mivel ezek 55 a vegyületek egér farki vénájába rendkívül nagy dózisban is komplikáció nélkül fecskendezhetek. Az 1. táblázatban megadtuk néhány találmány szerinti eljárással előállított vegyület minimális gátló koncentrációértékét több baktériummal szemben. A feltüntetett 60 számadatok egység/ml értéknek felelnek meg. A táblázatból látható, hogy számos, a találmány szerinti eljárással előállított penicillinszármazék lényegesen erősebb hatást mutat Gram-negatív baktériumokkal szemben, mint a kereskedelmi forgalomban levő Ampicillin. 65 Penicillinszáxmzék száma