166528. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4-diamino-5-benzil-pirimidin vegyületek előállítására
13 166528 14 17. példa Malária kezelésére alkalmas tablettás készítményeket állítunk elő a következő komponensekből: Egy tabletta összetétele: 2,4-Diamino-5-(3,5-dietil-4-metoxi-benzil)-pirimidin 25 mg Keményítő (brit gyógyszerkönyvi minőség) 15 mg Laktóz (brit gyógyszerkönyvi minőség) 55 mg Povidone (brit gyógyszerkönyvi minőségű polivinilpirrolidon) 3 mg Magnéziumsztearát (brit gyógyszerkönyvi minőség) 1,5 mg A hatóanyagot a keményítővel és a laktózzal összekeverjük, majd a keveréket 5%-os izopropanolos povidone-oldattal granuláljuk. A granulákat szárítjuk, magnéziumsztearáttal összekeverjük, majd a keveréket tablettákká préseljük. 18. példa Bakteriális fertőzések kezelésére alkalmas tablettás készítményt állítunk elő a következő komponensekből: Egy tabletta összetétele: 2,4-Diamino-5-(3,5-dietil-4-metoxi-benzil)-pirimidin 50 mg Szulfadiazin 400 mg Mikrokristályos cellulóz 150 mg Metilcellulóz (brit gyógyszerkönyvi minőség) 20 mg Magnéziusztearát (brit gyógyszerkönyvi minőség) 7 mg A hatóanyagokat a cellulózzal gondosan összekeverjük, majd vizes metilcellulóz-oldattal granuláljuk. A granulákat szárítjuk, magnéziumsztearáttal összekeverjük, és a keveréket tablettákká préseljük. 19. példa Malária kezelésére alkalmas tablettás készítményt állítunk elő a következő komponensekből: Egy tabletta összetétele: 2,4-Diamino-(3,5-dietil-4-metoxi-benzil)-pirimidin 15 mg Szulfafurazol 250 mg Keményítő (brit gyógyszerkönyvi minőség) 75 mg Zselatin (brit gyógyszerkönyvi minőség) 3,5 mg Magnéziumsztearát (brit gyógyszerkönyvi minőség) 5 mg A hatóanyagokat és a keményítőt gondosan összekeverjük, majd a zselatin 50%-os vizes alkohollal készített 10%-os oldatával granuláljuk. A granulákat szárítjuk, magnéziumsztearáttal összekeverjük, és a keveréket tablettákká préseljük. 20. példa Szemcseppet állítunk elő a következő komponensekből: 2,4-Diamino-5-(3,5-dietil-4-metoxi-benzil)-pirimidin 0,5 v.% Szulfacetamid-nátrium 5 v.% Nátrium-metabi-szulfit 0,1 v.% Fenil-higany(II)nitrát 0,002 v.% Tisztított víz ad 100% A komponenseket tisztított vízben oldjuk, és az oldatot szűréssel sterilizáljuk. A steril oldatot előzetesen sterilizált, felhasználásra kész tartályokba töltjük. 10 »5 20 25 Az alábbiakban ismertetjük a találmány szerinti eljárással előállított néhány vegyület és egy ismert antibakteriális és antimaláriás hatású vegyület, a 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxibenzil)-pirimidin (trimetoprim) öszszehasonlító vizsgálatainak eredményeit. Az 1. táblázatban a találmány szerinti eljárással előállított 2,4-diamino-5-(3,4,5-trietilbenzil)-pirimidmt (A vegyület), a 2. táblázatban a találmány szerinti eljárással előállított 2,4-diamino-(3,5-dietil-4-metoxibenzil)-pirimidint (B vegyület) hasonlítjuk össze a trimetoprimmal (TMP) antibakteriális hatás szempontjából, míg a 3. táblázatban néhány, a találmány szerinti eljárással előállított 2,4-diamino-5-benzil-pirimidint hasonlítunk össze a trimetoprimmal antimaláriás hatás szempontjából. 1. táblázat: Trimetoprim (TMP) és 2,4-diamino-5-(3,4,5-trietilbenzil)-pirimidin (A vegyület) in vitro antibakteriális hatásának összehasonlítása Mikroorganizmus Tápközeg Minimális inhibitor koncentráció Tápközeg (TMP) (A) S. aureus St. agalactiae Past, boviseptica agar agar agar +10% szérum 0,3 1,0 1,0 0,125 0,5 0,5 30 2. táblázat: Trimetoprim (TMP) és 2,4-diamino-5-(3,5-dietil-4-metoxibenzil)-pirimidin (B vegyület) in vitro antibakteriális hatásának összehasonlítása 35 40 45 50 55 60 65 Mikroorganizmus Tápközeg Minimális inhibitorkoncentráció Tápközeg TMP B St. faecalis agar + 7% lószérum 1,0 0,3 3. átblázat: Trimetoprim (TMP) és a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek antimaláriás hatásának összehasonlítása (I) általános képletü vegyület A Plasmodium berghei dihidrofolát reduktáz 50 %-os gátlásához szükséges . R1 Rs R3 koncentráció xl0° TMP 12,0 C2 H 5 OCH3 C3 H 7 — n 1,0 C3 H 7 — n OCH3 C3 H 7 — n 2,0 O3H7—1 OCH3 C^jH^—l 2,3 C2 H 5 C2 H 5 C2H 5 7,3 C2 H 5 OCH3 C2 H 5 1,3 C2 H 5 C2 H 5 1 OCH2 —CH—C 4 H 9 C2 H 5 4,0 C3 H,~ n OC4 H 9 — n C3 H 7 — n 0,58 C2 H 5 OC2 H 5 C2 H 5 2,5 7
