166528. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4-diamino-5-benzil-pirimidin vegyületek előállítására

166528 11 12 aktív Raney-nikkelt adunk. A reakcióelegyet néhány órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakció menetét ultraibolya spektrum felvételével követjük. A reakció akkor tekinthető befejezettnek, amikor az ultraibolya spektrumban a 307 nm-hez tartozó maximum eltűnik. A reakció befejeződése után a Raney-nikkelt kiszűrjük, a szűrletet kis térfogatra bepároljuk, majd a maradékot hűtjük. 2,4-Diamino-5-(3,5-di-n-propil-4-metoxi-benzil)-pirimidint kapunk. A terméket tisztítás céljából hidrokloridjává alakítjuk, majd a sót etanolból átkristályosítjuk. 12. példa vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük. 2,4-Diamino-5-(3,5-dietil-4-hidroxi-benzil)-pirimidint kapunk, amely vizes etanolból átkristályosítva színtelen, 204—205 C°-on olvadó tűkristályokat képez. A kapott vegyületet vízmentes dimetilszulfoxidban oldjuk, és az oldathoz nátrium-metoxidot adunk. Az elegyhez metiljodidot adunk, a lombikot ledugaszoljuk, és 4 napon át fénytől védve állni hagyjuk. Az oldatot ezután vízbe öntjük, és a terméket szűréssel elkülönítjük. Eljárhatunk úgy is, hogy a terméket etilacetáttal extraháljuk, majd 'az oldószert lepároljuk. A terméket vizes etanolból átkristályosítjuk. 2,4-Diamino-5-(3,5-dietil-4-metoxi-benzil)-pirimidint kapunk. 16. példa Bakteriális fertőzések kezelésére alkalmas kapszulás készítményeket állítunk elő a következő komponensekből: Egy kapszula összetétele: 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trietil-benzil)-pirirnidin 150 mg Keményítő (brit gyógyszerkönyvi minőség) 75 mg Laktóz (brit gyógyszerkönyvi minőség) 75 mg A komponenseket gondosan összekeverjük, majd kemény zselatin kapszulákba töltjük. 1,6 g (0,01 mól) 2,6-dietil-fenol, 1,4 g (0,01 mól) 2,4--diamino-5-hidroximetil-pirimidin, 100 ml jégecet és 55 3 ml tömény sósavoldat elegyét gőzfürdőn melegítjük. A kezdetben jelenlevő csapadék lassan feloldódik. 5 óra elteltével a reakcióelegyet lehűtjük és forgó bepárlón szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml acetonnal eldörzsöljük. Szemcsés szilárd anyagot kapunk. 60 A szilárd anyagot kiszűrjük és vízből átkristályosítjuk. 2,4-Diamino-5-(3,5-dietil-4-hidroxi-benzil)-pirimidin-hidrokloridot kapunk; o. p.: 277—279 C°. Egy másik eljárásváltozat szerint a nyers szilárd anyagot vagy sósavas sóját forró vízben oldjuk, és az oldatot 65 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10. példa 2,4-Diamino-5-(3,5-dietil-4-hidroxi-benzil)-6-metiltio-pirimidint (a 6. példában leírt módon előállított termék) a 6. példában ismertetett körülmények között dimetilszulfoxidban n-pktil-bromiddal alkilezünk. A 6. példában ismertetett reakciókörülményektől csak annyiban térünk el, hogy a reakcióelegyet éjszakán át gőzfürdőn tartjuk. A kapott 2,4-diamino-5-(3,5-dietil-4-oktiloxi-benzil)-6-metiltio-pirimidint a 6. példában leírt módon Raney-nikkellel kezeljük. 2,4-Diamino-5-(3,5-dietil-4--oktiloxi-benzil)-pirimidint kapunk. 11. példa 2-Amino-4-hidroxi-5-(3,5-dietil-4-metoxi-benzil)-pirimidint foszforilkloridban szuszpendálunk, és a szuszpenziót kb. 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott oldatott lehűtjük, és a foszforilklorid fölöslegét vákuumban lepároljuk. A szirupszerű maradékot jégre öntjük, és az elegyhez semleges vagy enyhén lúgos kémhatás eléréséig kis részletekben ammóniumhidroxidot adunk. A kapott 2-amino-4-klór-5-(3,5-dietil-4-metoxi-benzil)-pirimidint elkülönítjük, majd 0 C°-on ammóniával telített etanolban szuszpendáljuk. A reakcióelegyet zárt rendszerben kb. 3 órán át 175 C°-on tartjuk. Az elegyet lehűtjük, gőzfürdőn szárazra pároljuk, majd a maradékot vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenziót jégecettel megsavanyítjuk. A kapott oldatot forralás közben csontszénnel derítjük, szűrjük, a szűrletet lehűtjük, és a szűrletből tömény nátriumhidroxid-oldattal kicsapjuk a terméket. 2,4-Diamino-5-(3,5-dietil-4-metoxi-benzil)-pirimidint kapunk. 15 13. példa A 12. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy a 4-hidroxi-pirimidin-vegyület alki-20 lezéséhez metiljodid helyett etüjodidot használunk fel. 2,4-Diamino-5-(3,5-dietil-4-etoxi-benzil)-pirimidint kapunk; o. p.: 166—167 C°. 25 14. példa A 12. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy 2,6-dietil-fenol helyett 2,6-di-izopropil-fenolból indulunk ki. 2,4-Diamino-5-(3,5-di-izo-30 propil-4-metoxi-benzil)-pirimidint kapunk. 15. példa 35 Malária kezelésére alkalmas tablettás készítményt állítunk elő a következő komponensekből: Egy tabletta összetétele: 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trietil-benzil)-pirimidin 50 mg 40 Keményítő (brit gyógyszerkönyvi minőség) 20 mg Laktóz (brit gyógyszerkönyvi minőség) 125 mg Zselatin (brit gyógyszerkönyvi minőség) 5 mg Magnéziumsztearát (brit gyógyszerkönyvi minőség) 2,5 mg 45 A hatóanyagot a keményítővel és a laktózzal összekeverjük, és a zselatin 50%-os vizes alkohollal készített 10%-os oldatával granuláljuk. A szárított granulákhoz magnéziumsztearátot adunk, és a keveréket tablettákká 50 préseljük. 6