166525. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált piperazinil-dibenzazepinek előállítására

166525 A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek kedvezőbb farmakodinamikai tulajdonságaikkal tűnnek ki. Állatkísérletekben az I általános képletű vegyületek egereken 0,1—5 mg/kg perorális adagban a futóaktivitás erős csökkenését okozták [R. Caviezel és A. Baillod módszere. Pharm. Acta Helv. 33, 469 (1958)]. Nyulakon 0,1—5 mg/kg intravénásán beadott I általános képletű vegyület a középagy retikulárisának elektromos izgatásával kiváltott elektrografikus ébredési reakciót gátolja [G. Stille és munkatársai módszere, Int. J. Neuropharmacolog. 4, 375 (1965)]. Gyógyhatás tekintetében legértékesebbek az 1. és 2. példa termékei. Az egerekkel végzett futóaktivitási próbában az ED50

értékűk 1,6 mg/kg volt. Á 476 743 számú svájci szabadalmi leírásban közölt 8-klór-l 1 - (4-metil-piperazinil) -dibenz [b,e] [1,4] diazepin ugyanilyen próbában egérnél ED50 = 2,5 mg/kg értéket adott. Az állatkísérletek során tapasztalt hatás azt bizonyítja, hogy az I általános képletű vegyületek nyugtatóként, csillapítóként és antipszichotikumként használhatók skizofrénia, pszichopatikus viselkedési zavarok, izgalmi állapotok és alvási zavarok kezelésében. Az alkalmazott adag a használt vegyülettől, a beadási és a kezelési módtól függ. Általában kielégítő eredmények érhetők el 0,1—7 mg/kg testsúly perorálisan vagy intravénásán beadott I általános képletű vegyülettel. Nagyobb emlősök perorális vagy intravénás napi adagja 10—500 mg. Ezt a naponta beadandó adagot kisebb részadagokban 2—4 alkalommal vagy retard formában adhatjuk be. Egy egységadag, például perorális beadásra alkalmas tabletta, 2,5—250 mg hatóanyagot tartalmazhat alkalmas gyógyászatilag közömbös segédanyagokkal, például polivinilpirrolidonnal, metilcellulózzal, talkummal, magnéziumsztearáttal stb. együtt. Az I általános képletű vegyületeket, illetve sóikat, amelyek a szabad bázisokkal azonos hatásúak, perorálisan tabletták, drazsék, kapszulák vagy szirupok alakjában, vagy parenterálisan steril injekciós oldatok, szuszpenziók, diszperziók vagy emulziók alakjában adhatjuk be. Ezekben a készítményekben az I általános képletű vegyületeket a szokásos gyógyszerészetileg közömbös segédanyagokkal, például polivinilpirrolidonnal, metilcellulózzal, talkummal, magnéziumsztearáttal, kötőanyagokkal, például lecítinnel stb. dolgozzuk fel. Például egy tabletta 5 mg 8-klór-5-metil-ll-(4-metil-l-piperazinil)-5H-dibenz[b,f]azepint, 1 mg magné^iumsztearátot, 4 mg polivinilpirrolidont, 5 nlg dimetilszilikonolajat, 1,5 mg polietilénglikol-6000-t, 42 mg tejcukrot, 25 mg kukoricakeményítőt és 15 mg tálkumot tartalmaz. Á következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokben adjuk meg, a szobahőmérséklet 20—30 C és az általában alkalmazott vákuum 8 és 20 Torr köríöttvktí: -"• ••::' :':";.. ." •; 1. példa 8-klór-5-metil-11 - (4-metil-l-piperazinil) -5H-dibenz[h,í]azepin 5 2,08 g (0,011 mol) titántetraklorid 30 ml vízmentes benzollal készült oldatát keverés közben hozzácsepegtetjük 5,14 g (0,02 mól) 8-klór-5-metil-10,ll-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin-ll-on és 10 g N-metil-pi-10 perazin 80 ml vízmentes benzollal készült hűtött oldatához. Ezután 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 40 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után vizet és kevés híg vizes amméniumhidroxid-oldatot adunk hozzá, az oldatlan 15 anyagot kiszűrjük, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Éter és petroléter elegyéből átkristályosítva 8-klór-5-meti-ll-(4--metil-1 -piperazinil) -5H-dibenz (b,f ] azepint kapunk. A vegyület 145—148°-on olvad, további melegítés 20 hatására ismét kristályos lesz, és 164—166°-on ismét olvad. 2. példa 8-klór-5-metil-ll-(4-metil-l-piperazinil)-5H-25 dibenz(b,í]azepin-maleinát 20,0 g 8-klór-5-metil-10,ll-dihidro-dibenz[b,f]azepin-11-on és 40 g N-metil-piperazin 200 ml vízmentes xilollal készült oldatát 1 g p-toluolszulfonsav jelenlétében 72 óra hosszat visszafolyatás közben for-30 raljuk, miközben a képződött vizet azeotróp desztillációval leválasztón eltávolítjuk. Lehűlés után a szerves fázist hideg híg ammóniaoldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot acetonban feloldjuk, és maleinsavat adunk hozzá. 35 A kristályos anyagot aceton és petroléter elegyéből átkristályosítva tiszta 8-klór-5-metil-ll-(4-metil-l-piperazinil-5H-dibenz [b,f] azepin-maleinátot kapunk. Olvadáspontja 200—204°. 40 60 3. példa 8-Klor-5-metil-ll-[4-(ß-hidroxietil)-l-piperazinil)-5H-dibenz[bJ]azepin 4,1 g (0,022 mól) titántetraklorid 30 ml vízmentes 45 benzollal készült oldatát keverés közben hozzácsepegtetjük 10,3 g (0,04 mól) 8-klór-5-metil-10,ll-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin-ll-on és 25 g N-hidroxietil-piperazin 200 ml vízmentes dioxánnal készült hűtött oldatához. A reakciókeveréket ezután 4 óra hosz-50 szat szobahőmérsékleten keverjük, majd 40 óra hoszszat visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után vizet és kevés híg vizes ammóniumhidroxid-oldatot adunk hozzá, szűrjük, és a szerves fázist vízzel mossuk, és szárítjuk. Vákuumban való bepárlás után a 55 maradékot éter és petroléter elegyéből kristályosítjuk. 8-klor-5-metil-ll-[4-(ß-hidroxietil)-l-piperazinil]-5H-dibenz[b,f] azepint kapunk, amely átkristályosítás után 130-135°-on olvad. 4. példa 8-Klór-5-metil-ll-(4-( ß-hidroxietil)-l-piperazinil] --5H-dibenz[b,i]azepin-maleinát 25,8 g 8-klór-5-metil-10,ll-dihidro-dibenz[b,f]aze-65 pin-11-oh és 57,5 g (0,5 mól) N-(ß-hidroxietil)-pipe-2