166517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(fluor-4-bifenilil)-3- hidroxi- vajsav- származékok előállítására
3 166517 4 a) Patkány hátsó mancsának kaolinödémája Az ödémát Hillebrecht [Arzneimittel-Forsch. 4, 607 (1954)] szerint 0,85%-os nátriumklorid-oldattal készült 0,05 ml 10%-os kaolinszuszpenzió szubplantáris befecskendezésével idéztük elő. A patkánymancs vastagságát Doepfner és Cerletti [Int. Arch. Allergy Immunol. 12, 89 (1958)] szerint mértük. 120—150 g súlyú FW—49 hím patkányoknak az ödéma kiváltása előtt 30 perccel nyelőcsőszondával beadtuk a vizsgálandó vegyületet. Az ödéma előidézése után 5 órával a vizsgálandó vegyülettel kezelt állatoknál és a kezeletlen kontrollállatoknál meghatároztuk és összehasonlítottuk a duzzadás! értékeket. A különböző anyagmennyiségekkel elért százalékos gátlás értékeinek grafikus extrapolálásával megállapítottuk azt az adagmenynyiséget, ami a duzzadás 35%-os csökkenését (ED35) idézte elő. b) Patkány hátsó mancsának karrageninödémája Az ödémát Winter és munkatársai [Proc. Soc. exp. Biol. Med. Ill, 544 (1962)] szerint 0,85%-os nátriumklorid-oldattal készült 0,05 ml 1%-os karragenin-oldat szubplantáris befecskendezésével idéztük elő. A vizsgálandó vegyületet az ödéma előidézése előtt 60 perccel adtuk be. Az ödémagátló hatás értékelésére az ödéma kiváltása után 3 órával mért értékeket használtuk fel. Az öszszes többi körülmény a kaolinödémánál leírtaknak felelt meg. c) Akut toxicitás 135 g átlagsúlyú, egyenlő arányban hím és nőstény FW 49 patkányokból álló csoportokon perorális beadás után határoztuk meg az LD50 értékeket. A vegyületeket tilózban eldörzsölve adtuk be. Az LD50 értékeket Litchfield és Wilcoxon [J. Pharmacol, exptl. Therapie 96, 99 (1949)] módszerével számítottuk ki, a különböző adagok beadása után 14 napon belül elpusztult állatok százalékából. d) A terápiás indexet a terápiai hatóképesség mértékeként úgy számítottuk ki, hogy a patkányokon megállapított perorális LD50 értéket elosztottuk a patkányokkal végzett izzadmányt csökkentő hatás vizsgálatakor a kaolinödéma- és a karrageninödéma-próba közép értékéből kapott ED35 értékkel. Az ezekben a vizsgálatokban kapott eredményeket az 1. táblázatban foglaltuk össze. 1. táblázat „ .. | Karra-Kaolin- genin . Középérték ED3S mg/kg Akut toxicitás patkányon LD50 Anyag ödéma ED,6 per os, mg/kg Középérték ED3S mg/kg mg/kg határértékek 95%-os valószínűséggel Terápiás index LD60 / ED3S Fenilbutazon Vizsgált új vegyület 58 24 69 21 63,5 22,5 864 640 793—942 542—755 13,6 28,4 A vizsgált vegyület a kívánatos gyulladásmérséklő hatás tekintetében felülmúlja az ismert fenilbutazont. Mivel a toxicitás nem fokozódik a gyulladásmérséklő hatással párhuzamosan, a találmány szerinti vegyület terápiás indexe több, mint kétszerese a fenilbutazonénak. A következő példák a találmányt közelebbről szem-5 léltetik. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban fejezzük ki. 1. példa 10 3-(2'-Fluor-4-bifenilil)-3-hidroxi-vajsav 57,5 g (0,88 grammatom) cinkből és 73,5 g (0,44 mól) brómecetsav-etilészterből 500 ml vízmentes éter és tetrahidrofurán 1:1 arányú elegyével készült Reformatzky-15 reagenshez keverés közben részletekben hozzáadunk 0,2 mól 4-(2-fluorfenil)-acetofenont (olvadáspontja 84— 85°), majd a keveréket egy óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakciókeveréket 1 liter vízbe öntjük, híg sósavval megsavanyítjuk, a szerves fázist 20 elválasztjuk, vízzel kirázzuk, és nátriumszulfáton szár rítjuk. Az oldószer ledesztillálása után visszamaradó nyers észtert alkoholos nátriumhidroxid-oldattal enyhe melegítés közben elszappanosítjuk. Az alkalikus oldatot híg sósavval megsavanyítjuk, a kicsapódott nyers 25 savat etilacetátban oldjuk, vízzel mossuk, és szárítjuk. A ciklohexilamin hozzáadására kicsapódó sót szűrőn elkülönítve és etilacetát és vízmentes etanol keverékéből átkristályosítva 198—200° olvadáspontú kristályokat kapunk. Az ebből a sóból savval felszabadított cím 30 szerinti vegyület ciklohexanon és etilacetát keverékéből átkristályosítva 108—110°-on olvad. Morfolinsójának olvadáspontja 163—164°, piperazinsójának olvadáspontja 158—159°. Kitermelés 35 g (az elméleti kitermelés 60%-a) 35 Analóg módon állítható elő a 4-(4-fluorfenil)-acetofenonból (olvadáspontja 105—106°) 68% kitermeléssel a 3-(4'-fiuor-4-bifenilil)-3-hidroxi-vajsav-etilészter. Petroléterből átkristályosítva olvadáspontja 79—81°. 2. példa 3-(2'-Fluor-4-bifenüil)-3-hidroxi-vajsavamid 45 Mágneses keverővel ellátott 1 literes autoklávban 25 g (0,083 mól) 3-(2'-fluor-4-bifenilil)-3-hidroxi-vajsav-etilésztert (olvadáspontja 71—72°) és — 10°-on ammóniagázzal telített 250 ml etanolt 15 óra hosszat 80°-on melegítünk, majd az oldatot aktívszénen szűrjük, a szűrletből 50 az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, és a csapadékot éterben oldjuk. Az éter ledesztillálása után visszamaradt szilárd anyagot az át nem alakult kiindulási anyag eltávolítására petroléterrel forraljuk, és forrón szűréssel elválasztjuk. A visszamaradt cím szerin-55 ti vegyület olvadáspontja 165—166°. Kitermelés: 1 g 3. példa 60 3-(2'-Fluor-4-bifenilil)-3-hidroxi-vajsav-etilészter Készül az 1. példával analóg módon 4-(2-fluor-fenil)-acetofenonból és brómecetsav-etilészterből 70% kitermeléssel. Olvadáspontja petroléterből átkristályosítva 65 74—75°. 2
