166512. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-dialkilaminoalkil- 2-alkoxi-4-amino-5-halogén-benzamidok előállítására
166512 mány értelmében átalakítható az amiddá. Ennélfogva az I általános képletű amid és homológjai és analógjai a két eljárás szerint kevesebb lépésben állíthatók elő, mint az ismert eljárásokban. Az alkiléndiamin előnyösen 1,2-etilén-, 1,3-propilén-, 1,2-propilén- vagy 1,4-butiléndiamin. Az R3 és R4 szubsztituensek metil-, etil-, propil- vagy butilcsoportok lehetnek. Alkalmas alkiléndiaminok például a következők: C,H 2ra 5N C2 H 2"5 C-H 2n 5\ C2 H 5 ' )N—CH2 CH 2 —NH 2 ; ;NCH2 CH 2 CH 2 NH 2 ; 10 15 Az V általános képletű foszforszármazékokat egyszerű módon állíthatjuk elő egy VII általános képletű diaminnak — ebben a képletben R2, R 3 és R 4 a fenti jelentésűek — egy VIII általános képletű foszforszármazékkal — ebben a képletben R7, R 8 és R 9 legalább egyike klóratomot, és a többi alkoxi-csoportot jelent, vagy R7 , R8 és R 9 közül kettő együtt o-feniléncsoportot alkot — ismert módon végzett reakciójával. A kapott N-szubsztituált alkiléndiamin foszforszármazékot a következő reakciólépésekben vagy a kapott formában vagy elkülönítés után használhatjuk fel. Például a következő V általános képletű foszforszármazékokat használhatjuk: CHXKLCX CH3 CH 2 (y )P—NHCH2 CH 2 N;: /CH2 CH 3 ^CH2 CH 3 CH, CH, )NCH2 CH 2 NH 2 ; 20 /O x C6 H/ ) P—NHCH2 CH 2 N /CH2 CH 3 V i2 v^±i 3 CH, CH, )N—CH2 CH 2 CH 2 NH 2 . A III általános képletű vegyületeket könnyen előállíthatjuk az a) eljárásváltozat szerint: egy II általános képletű vegyületet egy YCOORx általános képletű vegyülettel iners oldószerben és szerves amin, például trietilamin jelenlétében jeges hűtés közben vagy szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten reagáltatva. A III általános képletű vegyületeket általában nem szükséges elválasztani, és közvetlenül felhasználhatók az alkiléndiaminnal végzett reakcióban az I általános képletű amidok előállítására. Általában a reakció 90%-nál jobb kitermeléssel megy végbe, és a műveleti körülmények nagyon egyszerűek, amint azt a későbbi példák szemléltetik. A példákból az is kitűnik, hogy az a) eljárásváltozatot egy lépésben végezhetjük a közbülső termékek elkülönítése nélkül. Alkalmas klórhangyasavészter lehet például metilklórformiát, etilklórformiát, izobutilklórformiát, terc-butilklórformiát és benzilklórformiát. A b) eljárásváltozatot előnyösen iners szerves oldószerben végezzük, és ez az eljárás igen jó eredményeket ad mind a hozam, mind az eljárás egyszerűsége tekintetében. A reakcióterméket bármilyen ismert módszerrel elválaszthatjuk, és átalakíthatjuk a szabad savamiddá vagy savaddiciós sóvá, például hidrokloriddá, hidrobromiddá, szulfáttá vagy acetáttá. A c) eljárásváltozatban használt V általános képletű vegyületeket az irodalomban eddig még nem ismertették, és ezek Va általános képletűek — ebben a képletben R5 és R6 alkoxi-csoportot jelentenek vagy R 5 és R 6 együtt o-feniléndioxi-csoportot alkotnak — vagy Vb általános képletűek — ebben a képletben R5 alkoxicsoportot jelent — lehetnek. Ezekben a foszforszármazékokban R2 előnyösen 2—4 szénatomos lehet, például 1,2-etilén-, 1,3-propilén-, 1,2--propilén- vagy 1,4-butiléncsoport lehet. R3 és R 4 metil-, etil- vagy propilcsoport lehet. Az alkoxicsoport metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy butoxicsoport lehet. 25 30 35 /C2 H 5 XC 2 H 5 /C2H5 ^C2 H 5 yCH2 CH 3 | )P—NHCH2 CH 2 N^ CH2 —CK X-CH 2 CH 3 C2 H 5 0—P—NHCH 2 CH 2 N( NHCH2 CH 2 N< CH2 -O N A reakcióhoz használt oldószer nem kritikus, például benzolt, dioxánt, tetrahidrofuránt, trietilamint és piridint használhatunk. 40 A reakciókörülmények sem kritikusak, és a reakcióelegy hőmérséklete 0 C° és az oldószer forráspontja között lehet. A keletkezett I általános képletű terméket bármely ismert módszerrel kinyerhetjük, például szabad bázis-45 ként vagy savaddiciós sóként, így hidrokloridként, hidrobromidként, szulfátként vagy acetátként. A c) eljárásváltozatban az I általános képletű szubsztituált benzoesavamidokat közvetlenül előállíthatjuk szubsztituálatlan benzoesavakból az előzőekben említett 50 N-szubsztituált alkiléndiamin-foszforszármazékokkal való reagáltatással. Az 1 476 925 számú franciaországi szabadalmi leírás eljárást közöl N-(2-dietilamino-etil)-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzamid (pespertin vagy metochlopramid, egy 55 fent tárgyalt értékes farmakológiai hatású vegyület) előállítására 2-metoxi-4-amino-5-klór-benzoesavas metilészternek dietilaminoetilaminnal való reagáltatásával. A nyers termék 71,6% kitermeléssel keletkezett, de nyilvánvalóan szennyezett volt, mint az kitűnik a barnásfe-60 kete színéből és alacsony olvadáspontjából. A nyers termék átkristályosítása után a tisztított termék hozama 56,1%-ra csökkent. Ezzel szemben, amikor ugyanazt a vegyületet a találmány szerinti új eljárással előállítottuk, tisztább terméket kaptunk, mint az kitűnik a kö-65 vetkező táblázatból: 2
