166512. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-dialkilaminoalkil- 2-alkoxi-4-amino-5-halogén-benzamidok előállítására
166512 6 Kísérlet Hozam, % Ohp., C° 1. Az 1 476 925 számú francia 71,6* 140,0 leírás példájának megismétlése (56,1)** (146,2)** 2. a találmány szerinti a) eljárásváltozat 86,3 146,8 3. a találmány szerinti b) eljárásváltozat 88,0 146,6 4. a találmány szerinti c) eljárásváltozat 68,0 145,2 * a francia leírás szerint a hozam 72,0%. ** a zárójelben levő adatok a tisztított termékre vonatkoznak. Mindegyik termék tisztaságát magmágneses rezonanciaspektruma alapján ellenőriztük. A jobb kitermelésen és a nagyobb tisztaságon kívül a találmány szerinti eljárás kiindulási anyagai olcsóbbak a francia eljárásban használtaknál. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. Az 1., 2., 5. és 6. példa a találmány szerinti eljárás kiindulási anyagainak előállítását szemlélteti. 10 15 20 25 NMR spektrum [(CDC13 oldatban mérve)]: 8 1,03 (6H, triple«, J=7,0 Hz), 2,57 (4H, kvartett, J=7,0 Hz), 2,60 (2H, triple«, J=6,0 Hz), 3,48 (2H, kvartett, J=6,0 Hz), 3,85 (3H, szingule«), 6,29 (1H, szingulett), 8,08 (1H, szingule«), 4. példa 1,0 g 4-amino-2-metoxibenzoesav, 10 ml dioxán és 0,84 g N-klórszukcinimid keverékét 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 40 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és 1,46 g karbonildiimidazolt adunk hozzá. A reakciókeveréket 10 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 135 ml N,N-dietiletiléndiamint adunk hozzá, és éjszakán át állni hagyjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, vizet adunk a maradékhoz, a kivált kristályokat szűrőre visszük, vízzel mossuk, és megszárítjuk. Etanolból átkristályosítva 1,13 g 146—146,5 C° olvadáspontú N-(dietilaminoetil)-2-metoxi-4-amino-5-klórbenzamidot kapunk. 5. példa 1. példa 1,0 g 4-amino-2-metoxibenzoesav, 10 ml dioxán és 0,84 g N-klórszukcinimid keverékét 3 óra hosszat viszszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert csökkéntett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot metanolból átkristályosítva 0,96 g halványsárga tűalakú kristályokat kapunk. Olvadáspontja 198—-202 C°. NMR spektrum igazolja, hogy a termék 5-klór-4-amino-2-metoxibenzoesav. NMR[(CD3 ) 2 SO oldatban mérve]: 8 3,73 ppm (3H, szingulett), 6,43 (1H, szingulett), 7,58 (1H, szingulett). 2. példa 1,0 g 4-amino-2-metoxibenzoesav, 10 ml metanol és 0,84 g N-klórszukcinimid keverékét 3 óra hosszat viszszafolyatás közben forraljuk. A szűréssel elválasztott, 0,83 g tűszerű kristályok azonosak az 1. példa termékével. 3. példa 1,0 g 4-amino-2-metoxibenzoesav 10 ml dioxán és 0,84 g N-klórszukcinimid keverékét 3 óra hosszat viszszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után 0,84 ml trietilamint, majd keverés közben eseppenként 0,8 ml izobutilklórformiátot adunk a reakciókeverékhez. A kapott zavaros fehér szuszpenziót 30 percig állni hagyjuk, majd 0,96 ml N,N-dietiletiléndiamint adunk hozzá, és éjszakán át állni hagyjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és vizet adunk az anyaghoz. A kristályokat szűrőre viszszük, vízzel mossuk, majd megszárítjuk. A maradékot etanolból átkristályosítva 0,89 g 145—146° olvadáspontú N-(dietilaminoetil)-2-metoxi-4-amino-5-klórbenzamidot kapunk. 1,0 g 4-amino-2-metoxibenzoesav, 10 ml dioxán és 1,1 g N-brómszukcinimid keverékét 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyo-30 máson ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, és alaposan összerázzuk. A csapadékot szűrőre visszük, vízzel mossuk és megszárítjuk. A vízmentes terméket metanolból átkristályosítva 0,32 g 188—190 C°-on olvadó 5-bróm-4-amino-2-metoxibenzoesavat kapunk. 35 NMR spektrum [(CD3) 2 SO oldatban mérve]: 8 3,74 (3H, szingulett), 6,45 (1H, szingulett), 7,73 (1H, szingulett). 40 6. példa 1,0 g 4-amino-2-metoxibenzoesavat 10 ml metanolban szuszpendálunk, és 1,0 g N-brómacetamidot adunk hozzá. A reakció habképződéssel megy végbe, és az 45 anyag teljesen feloldódik. Az oldatot állni hagyva kristályok válnak ki. Egy órai állás után a kristályokat szűréssel elválasztva 0,891 g 5-bróm-4-amino-2-metoxibenzoesavat kapunk. A szűrletet betöményítjük, és állni hagyjuk, mire további 137 mg terméket kapunk. A ter-50 mék olvadáspontja 189—190°. Egyéb fizikai állandói megegyeznek az 5. példában kapott termékével. 55 7. példa A 6. példában kapott 1,48 g 5-bróm-4-amino-2--metoxibenzoesavat 25 ml tetrahidrofuránban oldjuk, majd 0,84 ml trietilamint és 0,79 ml izobutilklórformiátot 60 adunk hozzá. A zavaros fehér oldathoz 10 perc alatt IjO ml N,N-dietiletiléndiamint adunk, és a reakciókeveréket éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz vizet adunk. A kapott kristályokat szűrőre 65 visszük, vízzel alaposan mossuk és megszárítva 1,51 g 3
