166506. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidobenzodiazocin-származékok előállítására
3 166506 4 Ha a reakcióban dehidratálószert alkalmazunk, akkor a reakciót előnyösen szokásos oldószer, így metanol, etanol vagy propanol, halogénezett alifás szénhidrogén, így kloroform vagy metilénklorid, aromás szénhidrogén, így benzol, toluol vagy xilol jelenlétében — 50 C° és 50 C° között előnyösen - 10 C° és 30 C° közötti hőmérsékleten végezzük. Dehidratálószerként például kénsavat, foszforsavat vagy e savak kloridjait vagy oxikloridjait alkalmazzuk, de előnyösen használhatjuk az alábbi anyagokat: szervetlen savak, így sósav, hidrogénbromid, polifoszforsav, szerves karbonsavak, így ecetsav, propionsav és trifluorecetsav, szerves szulfonsavak, így metánszulfonsav, benzolszulfonsav és toluolszulfonsav. Sav-dehidratálószerként legcélszerűbben sósavat alkalmazunk. A dehidratálást például a következő kloridok és oxikloridok jelenlétében valósíthatjuk meg: tionilklorid, foszforoxiklorid, foszforpentaklorid. A dehidratálószereket a (IIA) vagy (IIB) általános képletű vegyület egy móljára vonatkoztatva 1—20 mól, előnyösen 2—10 mól mennyiségben alkalmazzuk. A dehidratálószer feleslegét adott esetben oldószerként is használhatjuk. Ha dehidratálószerként savat használunk, akkor a reakcióban az (I) általános képletű vegyület savaddíciós sója keletkezik. A savaddíciós sót önmagában ismert módon alakíthatjuk át bázissá, így a reakcióelegy szokásos semlegesítésével semlegesítést például ammóniával, alkálihidroxidokkal, alkálikarbonátokkal vagy alkálihidrogénkarbonátokkal végezhetjük. Ha a ciklodehidratálást melegítés közben végezzük, mind a (Ha), mind a (IIb) általános képletű vegyület (Ib) általános képletű vegyületté alakul intramolekuláris gyűrűzárással, függetlenül attól, hogy dehidratálószert használunk-e vagy sem. Ha viszont a ciklodehidratálást melegítés nélkül végezzük, a (Ha) általános képletű vegyület (la) általános vegyületté, a (IIb) általános képletű vegyület pedig (Ib) általános képletű vegyületté alakul az intramolekuláris gyűrűzárás során. Ha tehát a kiindulási anyag (IIa) és (IIb) általános képletű vegyületek keveréke, akkor ez esetben termékként az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek keverékeit kapjuk. Ebből az egyes komponenseket önmagában ismert szokásos módszerekkel, például átkristályosítással és kromatográfiával könnyen elválaszthatjuk, illetve tisztíthatjuk. A (HA) vagy (IIB) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (III) általános képletű termékeket —-' mely képletben R2, R 3 , „A" és „B" jelentése megegyezik a fent megadottakkal — (IV) általános kép' letfi diketénnel vagy diketéh-származékkal reagáltatjuk. Avképletben R1 jelentése megegyezik a fent megadottakkal. A (III) általános képletű vegyületet a 2 024 472 sz. NSZK-beli közrebocsátási iratban ismertetett módon állíthatjuk elő. A reakcióban a (IV) általános képletű vegyületeket a (III) általános képlet szerinti vegyület egy móljára vonatkoztatva általában 1—20 mól, előnyösen 1—5, illetve 2—5 mól mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót közömbös oldószer jelenlétében vagy távollétében valósíthatjuk meg. Oldószerként például az alábbi anyagokat használhatjuk: aromás szénhidrogéneket, így benzolt, toluol t és xilolt, halogénezett alifás- szénhidrogéneket, így kloroformot, széntetrakloridot, metilénkloridot, étereket, így tetrahidrofuránt* dioxáht, dietilétert, észtereket, például etilacetátot. Adott esetben oldószerként a (IV) általános képlet szerinti vegyület nagy feleslegét is használhatjuk. A reakciót általában — 50 C° és 200 G° közötti, előnyösen — 10 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. A reakcióban a (IV) általábos képletű vegyület a (III) 5 általános képletű vegyületnek vagy az l-es helyzetű nitrogénatomjaival vagy a 2-es helyzetű aminocsoport nitrogénatomjával reagál, s így a reakcióban a (IIb) és (Ha) általános képletű vegyületek keveréke (1-acilacetil-származékok és 2-acilacetamido-származékok keveréke) 10 keletkezhet. Az így kapott keverékeket — mint említettük — további feldolgozás, nélkül vagy szétválasztás után alkalmazhatjuk (I) általános képletű termékek előállítására. A szétválasztott terméket szokásos módon tisztíthatjuk 15 meg, így erre a célra például átkristályosítást alkalmazhatunk. Ha csupán az (Ib) általános képletű vegyületet kívánjuk előállítani, akkor a (III) és (IV) általános képletű vegyületek keverékét a kívánt (Ib) általános képletű vegyület képződéséig melegítjük. 20 A fentiek szerint előállított (II) általános képletű vegyületek új termékek, amelyek maguk is gyógyhatással rendelkeznek. A bázis formájában elkülönített (I) általános képletű vegyületeket adott esetben önmagában ismert eljárások 25 segítségével savaddíciós sókká alakíthatjuk át. Sóképzésre például az alábbi savakat alkalmazhatjuk: szervetlen savakat, így sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat, szerves savakat, így ecetsavat, oxálsavat, maionsavat, borostyánkősavat, almasavat, maleinsavat, bor-30 kősavat, benzolszulfonsavat és toluolszulfonsavat. Az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik szedatív gyulladásgátló, antikonvulzív, altató-potenciáló és diuretikus hatással rendelkeznek, s így gyógyszerként alkalmazhatók. E vegyületek önmagukban vagy 35 gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal együtt orálisan vagy parenterálisan — porok, granulátumok, tabletták, kapszulák, cseppek, injekciók formájában — juttathatjuk a szervezetbe. Az adagolás dózisa függ a vegyülettől, a kezelt tünettől és egyéb tényezőktől, a fel-40 nőttek szokásos napi adagja azonban 10—500 mg. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban — az oltalmi kör korlátozása nélkül — példák segítségével ismertetjük. A példákban szereplő részek — amennyiben mást nem tüntetünk fel — súlyrészeket jelentenek, a 45 rész/térfogat arányok g/ml aránynak felelnek meg. 1. példa 50 A) 5,0 rész 2-amino-8-klór-3,4^dihidro-6-fenil-l,5--benzodiazoein 100 rész benzolban készített szuszpenziójához 25 C°-on keverés közben hozzáadunk 3,0 térfogatrész diketént és a reakcióelegyet 1,5 órán keresztül keverjük. A kivált színtelen kristályos anyagot szűréssel 55 elkülönítve és éterrel mosva l-acetoacetil-8-klór-2-imino-6-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-l,5-benzodiazocint kapunk, op.: 149—150 C°, hozam: 67,8%. Elemzés: a C2 oH lg ClN 3 02 összegképleter számítva: számított: G % 65,30, H % 4,93, N % 11,42, 60 talált: 65)41-, 4,92, 11,46. A vegyület infravörös színképét az 1. ábrán adtuk meg. A fentiekben kapott szűrletet vákuumban szárazra pároljuk és a párlási maradékot szilíkagél-oszlopon tör-65 ténő kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 3:2 2
