166496. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrokinazolinon-származékok előállítására

7 166496 8 szerként egymagukban vagy különféle adalékanyagokkal előállított ember- vagy állatgyógyászati készítmény alakjában alkalmazhatjuk. Embergyógyászati célokra enterális vagy parenterális beadásra alkalmas gyógyszerkészítményeket állíthatunk elő. Az ilyen készítményekben olyan gyógyszerészeti segédanyagokat alkalmazunk, amelyek a hatóanyagokkal nem lépnek reakcióba; ilyenek például a víz, zselatin, tejcukor, keményítő, sztearinsav, magnézium-sztearát, talkum, vazelin, növényi olajok, alkohol, benzilalkohol, gyanták, polialkilén-glikolok vagy más ismert gyógyszerészeti segédanyagok. A gyógyszerkészítmények tabletta, drazsé (cukorral bevont tabletta), por, kapszula, végbélkúp, vagy folyékony készítményként elixír, emulzió, szuszpenzió, szirup, továbbá csokoládé, cukorka, rágógumi vagy ital alakjában előállított készítmények és hasonlók lehetnek. Kívánt esetben az ilyenfajta készítmények sterilizálhatok és/vagy további segédanyagokat, mint tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-szereket vagy pufferanyagokat is tartalmazhatnak. Adhatunk az ilyen készítményekhez más, gyógyászati szempontból értékes anyagokat is, például egyéb vírus-ellenes hatóanyagokat, kemoterápiás, antibiotikus, gyulladásgátló, lázcsillapító, fájdalomcsillapító hatású szereket, enzimkészítményeket és hasonlókat is. Áz ilyen gyógyszerkészítmények előállítása önmagukban ismert gyógyszerészeti eljárásokkal történik. Az ilyen gyógyszerkészítményeket a terápiás alkalmazás során valamely ismert vírus-inhibitorral, például interferonnal, interferon-indukáló szerekkel vagy hasonlókkal együtt is alkalmazhatjuk. A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítményekben a hatóanyag mennyiségi aránya célszerűen legalább 0,1% lehet. A találmány szerint előállítható gyógyszerkészítményeket terápiás célokra enterális vagy parenterális úton, vagy pedig nazális vagy orális aeroszol-permet (spray) alakjában alkalmazhatjuk. A találmány szerinti módon elkészített gyógyszerkészítmények helyi alkalmazásban is felhasználhatók vírusos fertőzések megelőzésére vagy leküzdésére; ilyen esetekben a fertőzés, illetőleg a lehetséges fertőzés helyét kenőcs, lotion, krém, spray, cseppek stb. alakjában elkészített készítménnyel kezeljük. Az ilyen készítményekben a hatóanyag mennyiségét célszerűen oly módon szabjuk meg, hogy a készítményt szokásos módon való alkalmazásával 0,2—200 mg/kg/ nap hatóanyagot vihessük be a kezelt szervezetbe. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek, illetőleg gyógyszerkészítmények, nemcsak emberek vírus-ellenes fertőzéseinek megelőzésére és gyógykezelésére alkalmasak, hanem igen előnyösen használhatók állatgyógyászati téren is, például háziállatok, mint szarvasmarhák, lovak, sertések, juhok, nyulak, továbbá házi szárnyasok, mint csirkék, pulykák, valamint fürjek és hasonlók, úgyszintén kedvtelésből tartott háziállatok, mint kutyák, macskák, kanári madarak és hasonlók vírusos fertőzések elleni gyógykezelésére, illetőleg védelmére. Ilyen alkalmazásokban a fertőzés gyógykezelésére vagy megelőzésére célszerűen alkalmazandó hatóanyagadagolás számos tényezőtől, például a vegyület fajtájától, az esetleg alkalmazott hatóanyag-kombinációktól, a fertőző vírus fajtájától, a fertőzés súlyosságától, a kezelt állat fajtájától, testsúlyától, a kezelés időtartamától, a beadás módjától stb. függ. Általában azt mondhatjuk, hogy az ajánlott napi adag 0,2 mg/kg és 400 mg/ kg között van. A találmány szerint előállítható vegyületek tehát 5 enteral isan, parenterálisan vagy helyileg alkalmazhatók (az utóbbi esetben például inhaláció, szemcsepp stb. alakjában is), bármely alkalmas gyógyszer alakban, például folyadék, kenőcs, por, szemcsézett készítmény, tabletta, drazsé, kapszula stb. alakjában, a fentebb 10 említett vivőanyagok, segédanyagok stb. kíséretében. Állatgyógyászati célokra alkalmazhatjuk ezeket a vegyületeket önmagukban vagy az állat ivóvizébe vagy táplálékába bekevert alakban is. Ez utóbbi esetben a bekeverésre alkalmas készítmények a találmány szerinti 15 egy vagy több hatóanyagon és esetleg egyéb farmakológiailag aktív anyagon kívül egy- vagy többféle adalékanyagot, mint vizet, etanolt, propilénglikolt, sovány tejet, étolajat, szirupot, gabonaféléket, felületaktív anyagokat, emulgeálószereket, emészthető vivő-20 anyagokat, például kereskedelmileg beszerezhető takarmány-őrleményeket, koncentrátumokat és takarmányadalékokat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó takarmányok, takarmány-koncentrátumok és takarmány-25 adalékok tartalmazhatnak teljes, tehát ásványi anyagokat, vitaminokat, antioxidánsokat, antibiotikumokat, kemoterápiás szereket, növekedés^serkentőket, kokcidiosztatikus szereket és hasonlókat is tartalmazó takarmány-készítményeket, vagy nem-teljes előkeverékeket 30 vagy más emészthető vivőanyagokat vagy hígítószereket. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból nincsen ezekre a példákra korlátozva. /. példa 3,2 g 4-fenil-6-nitro-2(lH)-kinazolinont 50 ml dimetil-40 formamidban szuszpendálunk és e szuszpenzióhoz 0,7 g 50%-os nátriumhidrid-diszperziót adunk, majd az elegyet 50 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Ezután 3,96 g tetrahidrofurfuril-bromidot adunk a reakcióelegyhez és 100 °C hőmérsékleten 7 óra hosszat 45 keverjük. Lehűlés után a reakcióelegyet beleöntjük 300 ml vízbe és a kapott elegyet kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott 50 olajszerű maradékot szilikagélen kromatografáljuk; eluáló oldószerként kloroformot alkalmazunk. Ily módon 1,9 g l-tetrahidrofurfuril-4-fenil-6-nitro-2(lH)-kinazolinont és 0,6 g 2-tetrahidrofurfuriloxi-4-fenil-6--nitro-2(lH)-kinazolinont kapunk. Mindkét vegyületet 55 etanolból átkristályosítjuk; az előbbit 151—153 °C-on olvadó halványsárga prizmás kristályok, az utóbbit pedig 135—137 °C-on olvadó halványsárga pikkelyek alakjában kapjuk. 60 2. példa Az 1. példában leírttal egyező módon állítjuk elő a megfelelően helyettesített kiindulási anyagok egyenértékű mennyiségeiből az alább felsorolt további ha-65 sonló kinazolinon-származékokat is: 4