166483. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolo (2,3-A) kinolizin-származékok előállítására
166483 mazékok, például valamely V általános képletű dialkil-karbalkoximetil-foszfonát — ahol Rx és R jelentése a fenti — vagy valamely IX általános képletű trifenilfoszfor-karbalkoximetilén — ahol R 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-csoportot jelent — hatására megy végbe. A VI általános képletű vegyületek étercsoportjának savas hidrolízise — melynek során VII általános képletű termékek képződnek — vizes ásványi savak, így például híg sósav vagy híg kénsav vagy paratoluolszulfonsav híg vizes oldata segítségével foganatosítható. Egy VIII általános képletű indolszármazék gyűrűzárási reakciója — melynek során egy I általános képletű 9H-pirido[3,4-6]indol-származék képződik — végrehajtható vizes ásványi savak, például híg sósav, híg kénsav, vagy szerves savak vizes oldata, például híg ecetsav vagy híg trifluorecetsav segítségével olyan szerves oldószerekben, melyek vízzel elegyíthetők, például alkoholokban (metanol, etanol, izopröpanol). A találmány szerinti eljárással előállított II általános képletű vegyületek hasznos közbenső termékek gyógyászati hatóanyagok előállításában, vagy kiindulási anyagként hasznosíthatók egyéb termékek előállításához. így például valamely II általános képletű vegyületből réz(I)-klorid jelenlétében egy etil-magnézium-halogenid segítségével az eburnamonin előállítható. A 776 337 számú belga szabadalmi leírásunkban ismertettünk az eburnamonin előállítására egy olyan eljárást, ahol egy alkil-5-halogén-valerátból és triptaminból indultunk ki, és köztitermékként egy II általános képletű l,2,3,4,6,7,12,12-6-(E)-oktahidro-indolo[2,3-ö]kinolizidén-ecetsavas alkilésztert kaptunk. Az eljárás hátránya abban áll, hogy az eburnamonin hozama alacsony. Az eburnamonin-típusú alkaloidák a keringésre gyakorolt hatásuk következtében ismert módon az embergyógyászatban hasznosíthatók (lásd például Chimie Thérapeutique, 1971, 137. oldal). Igen hasznos az eburnamoninnak olyan teljes szintézise, amely ipari körülmények között is alkalmazható. Az ismert eburnamonin-szintézisek esetében (lásd például J. Amer. Chem. Soc, 82, 5941 (1960 és 87, 1580 (1965)] elkerülhetetlen a sztereomérek szétválasztása és a hozam korlátozott (az első irodalmi hely esetében triptaminra vonatkoztatva 18%, míg a második irodalmi hely esetében triptaminra vonatkoztatva 2%); így a termék nagy mennyiségben való előállítása megoldatlan volt. A találmány szerinti eljárás, nevezetesen a II általános képletű vegyületek előállítása előnyös mind az ipari alkalmazhatóság, mind a hozam szempontjából. Továbbá a triptaminnak az eljárás utolsó fázisában történő adagolásával elkerülhető az előző fázisokban a nagymolekulasúlyú vegyületek tisztítása, és ez megkönnyíti a találmány szerinti eljárás általános alkalmazását. A találmány szerinti eljárás lehetővé teszi a II általános képletű vegyületek gyártásához szükséges új köztitermékek, azaz az I általános képletű 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-6]indol-származékok, többek között a ß-(3-hidroxipropil)-ß-(l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-6]indol-l-il)-akrilsavas etilészter, valamint a IV általános képletű köztitermékek előállítását. A következő példa szemlélteti a találmányt. Példa: 1,2,3,4,6,7,12,12b(E)-oktahidro-indolo[2,3-ß] kinolizidén-ecetsavas etilészter előállítása. A lépés; 2-etoxi-3^oxo-tetrahidropirán; 500 cm3 éter és 500 cm 3 benzol elegyében feloldunk 14,6 g transz-2-etoxi-3-hidroxi-tétrahidropiránt (előállítását lásd Bull. Soc. Chim., 1969, 621. old.) majd a reakcióelegyhez rázás közben hozzáadunk 5 óra alatt 26 g-os 5 részletekben 156 g kristályos krómsavanhidrid-piridin-komplexet (előállítását lásd G. I. Poos és munkatársai: J. Amer. Chem. Soc, 75, 422, 1953). Az adagolás befejezése után még egy órán át szobahőmérsékleten rázzuk a reakcióelegyet. A kapott kris-10 tályos maradékot kiszűrjük, éterrel mossuk, majd az összegyűjtött szerves oldatokat telített nátrium-kloridoldattal mossuk. Nátrium-szulfát felett végzett szárítás és 30 °C-on történő vákuumbepárlás után a maradékot benzol és 15 etilacetát 9 : 1 arányú elegye mint eluálószer felhasználásával szilíciumdioxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk. így 10,3 g (72%) 2-etoxi-3-oxo-tetrahidropiránt kapunk színtelen olaj formájában. 2Q Infravörös spektrum: ,C=0 kötés 1734 cm~i-nél; —jC—O—C— kötés észlelhető. Magmágneses rezonancia-spektrum (NMR): csúcsok 67,5—74,5 és 81,5 Hz-nél (—O—CH2— CHS ) ; sáv 25 200—250 Hz-nél (—O—CÍ/2 —CH 3 ); csúcs 275 Hz-nél (a 2. helyen levő H). B lépés: 2-etoxi-3-(etoxikarbonil-metilidén)-tetrahid-30 ropirán. 1 g nátrium-hidrid 50%-os ásványolajos diszperzióját 50 m3 dimetoxi-etánhoz adjuk, lehűtjük 15 °C-ra és 30 perc alatt hozzáadagolunk 10 cm3 dimetoxi-etánban oldott 4,48 g dietil-karbetoxi-metil-foszfonátot (előállí-35 tása Beilstein kézikönyv 4, II. 976 szerint). Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 30 percig rázzuk. Ezután 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 10 cm3 dimetoxi-etánban oldott 2,9 g — az előző lépésben előállított — 2-etoxi-3-oxo-tetrahidropiránt. 40 A reakcióelegyet 30 percig rázzuk 0 °C-on, majd hozzáadunk 20 cm3 jeget, a keveréket vízbe öntjük, metilénkloriddal kirázzuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot szilíciumdioxidon benzol és etilacetát 9: 1 arányú elegyével 45 kromatografáljuk. így 3,4 g (80%) 2-etoxi-3-(etoxikarbonil-metilidén)-tetrahidropiránt kapunk színtelen olaj formájában. Infravörös spektrum: X2—Q kötés 1713 cm_1 -nél; \:=c(^ kötés 1658 cm-i-nél; egy -^C—O—C^kötés. Magmágneses rezonancia-spektrum: csúcsok 289 és 375 Hz-nél (2. helyzetű H); csúcsok 338 és 345 Hz-nél ,C= C—H I. Ez a spektrum jelzi, hogy a kapott termék E és Z izomerek keveréke. 50 55 60 C lépés: 2-hidroxi-3-(etoxi-karbonil-metilidén)-tetrahidropirán. Az előző lépésben előállított 2-etoxi-3-(etoxikarbonil-65 -metilidéu)-tetrahidropirán 2,52 g-ját feloldjuk 24 cm3 2
