166483. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolo (2,3-A) kinolizin-származékok előállítására
166483 dioxánból, 2,4 cm3 desztillált vízből és 2,4 cm 3 2n sósavból készült elegyben és 4 órán át szobahőmérsékleten rázzuk. Hozzáadunk nátrium-hidrogén-karbonátot, majd kirázzuk metilén-kloriddal. A metilén-kloridos fázist szárítjuk és az oldószert vákuum alatt lepároljuk. A maradékot benzol és etilacetát 6: 4 arányú keverékével szilícium-dioxidon kromatografáljuk. így 1,15 g (52%) 2-hidroxi-3-(etoxikarbonil-metilidén)-tetrahidropiránt nyerünk színtelen olaj formájában. Infravörös spektrum: C = O kötés 1713 cm_1 -nél; \>=C^ kötés 1658 cm-^nél; —OH kötés 3585 cm-nél. Magmágneses rezonancia-spektrum: csúcsok 313 és 393 Hz-nél (2. helyzetű H); csúcsok 340 és 351 Hz-né ,C = C—H 1; ez az NMR spektrum jelzi, hogy a ka pott termék E és Z izomerek keveréke. D lépés: etil-3-(3-hidroxi-propil)-4-[ß-(3-indolil)-etilimino]-2-butenoát. 560 mg triptamint rázás közben nitrogénatmoszférában feloldunk 20 cm3 benzolban. Hozzáadunk 15 cm 3 benzolban oldott 650 mg 2-hidroxi-3-(etoxi-karbonil-metilidén)-tetrahidropiránt. Egy órán át szobahőmérsékleten rázzuk, majd a képződő víz eltávolítása céljából 4 órán át visszafolyató hűtőés vízleválasztó alkalmazásával forraljuk a reakcióelegyet. A benzolt lepároljuk, és 1,2 g etil-3-(3-hidroxi-propil)-4[ß-(3-indolil)-etiümino]-2-butenoátot kapunk sűrű, színtelen olaj formájában. Ezt a terméket használjuk fel a további szintézisben. Infravörös spektrum: .C=0 kötés 1712 cm-1 -nél; ,NH kötés 3476 cm_1 -nél; kettős kötések 1623 cm _1 nél. Ultraibolya spektrum: (etanol) X max: 221 um (£=46650) Xmax: 280 nm (s = 6850) Xmax: 290 nm (s = 5800) Inflexiók 240 és 272 nm-nél. Infravörös spektrum: ,C=0 kötés 1710 cm_1 -nél; JP = cf kötés 1642 és 1651 cm-i-nél; —O—H kötés 3597 cm-^nél; ^N—H kötés 3452 cm+1 -nél. Ultraibolya spektrum (etanol): X max: 224 nm (s = 38540) 10 X max: 277 nm (s = 7020) Xmax: 282 nm (e = 7120) Xmax: 292 nm (s = 7160) 15 25 F lépés: l,2,3,4,6,7,12,12b-(E)-oktahidro-indolo[2,3--a]kinolizidén-ecetsavas etilészter. 327 mg ß-(3-hidroxi-propil)-ß-(l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol-l)-akrilsavas etilésztert szuszpendá-2Q lünk 0,2 cm3 piridint tartalmazó 5 cm 3 benzolban, majd a szuszpenzióhoz cseppenként 0,1 cm3 tionilkloridot adunk, és egy órán át 20 °C-on nitrogénatmoszférában rázzuk. Ezután a reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatába öntjük, majd metilén-kloriddal kirázzuk. A metilén-kloridos fázist vizes mosás és nátrium-szulfáton való szárítás után vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk kloroform, etilacetát és etanol 5:3:2 arányú elegyével. így 121 mg (40%) l,2,3,4,6,7,12,12b-(E)-30 -oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizidén-ecetsavas etilésztert kapunk laza pelyhes formában, mely éterből kikristályosítható. Olvadáspontja 158—160 °C. Infravörös spektrum: ,C=0 kötés 1709 cm~3 -nél; 35 JC = C kötés 1650 cm-i-nél; \í—H kötés 3458 cm-1 -nél; .C = C deformáció 886 cm -i-nél. Magmágneses rezonancia-spektrum: triplett68,5—76és 40 83 Hz-nél (—C0 2 —CH 2 — CH3 ) ; kvadruplett 240—247 —254 és 261,5 Hz-nél (—C02 — CH2 — CH3 ); csúcs 267 45 Hz-nél (a 12b helyzetű H); csúcs 349 Hz-nél ( = CH— -C02 -CH 2 -CH 3 . E lépés: ß-(3-hidroxi-propil)-ß-(l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-6]-indol-l)-akrilsavas etilészter. Az előző lépésben nyers etil-3-(3-hidroxi-propil)-4--[ß-(3-indolil)-etilimino]-2-butenoat 450 mg-ját feloldjuk 35 cm3 etanolban. A kapott oldathoz cseppenként hozzáadunk 1,8 cm3 6n sósavat, majd két órán át szobahőmérsékleten rázzuk. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal kirázzuk a vizes elegyet, majd a metilén-kloridos fázist vizes mosás és nátrium-szulfáton való szárítás után vákuum alatt szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk kloroform-etilacetát-etanol 5:3:2 arányú elegyével. így 200 mg (40%) ß-(3-hidroxi-propil)-ß-(l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4--b]indol-l)-akrilsavas etilésztert kapunk laza pelyhek formájában. Az éterben átkristályosított termék olvadáspontja 145—150 °C között van, G lépés: A (—)-eburnamonin előállítása. 50 4,30 cm3 etil-magnézium-bromidot 0,95 mól/l koncentrációban feloldunk tetrahidrofuránban és 20 mg rézkloridot adunk hozzá, majd tíz. percig rázzuk. Ezután lehűtjük —10 °C-ra és 15 perc alatt hozzáadjuk az F lépés fenti módon kapott termékének 4 cm3 tetrahidro-55 furánban oldott 412 mg-ját. 1 órán át — 10 °C-on, majd 30 percig 0 °C-on tartjuk a reakcióelegyet, majd rázás közben vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük. Ezután a vizes elegyet metilén-kloriddal kirázzuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert 60 lepároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk kloroform, etilacetát és etanol 60: 30: 10 arányú elegyével eluálva. 176 mg terméket kapunk, melyet etanolban való elkeveréssel tisztítunk. Szárítás után 152 mg eburnamonin racemátpt nyerünk, mely 204 °C-65 on olvad, 3
