166480. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alfa-aminooxikarbonsavak és savaddiciós sóik előállítására
5 166480 6 Az éteres oldatot vizes mosás után szárítjuk és diciklohexilamin (a továbbiakban DCH) hozzáadásával a sót leválasztjuk. így 15,7 g (71%) fenti terméket nyerünk. Op.: 146—148 C°. a/2. D-a-(N-t-butiloxikarbonil-aminoxi)-y-metilmerkaptovajsav—DCH—só 5,32 g (0,04 mól) N-t-butiloxikarbonil-hidroxilamin 60 ml etanolos oldatát, 3,2 g (0,08 mól) nátriumhidroxidot és 8,52 g (0,04 mól) L-a-bróm-y-metilmerkaptovajsavat az a/l. alatt leírt módon reagáltatunk és dolgozunk fel. így 12,28 g (69%) terméket nyerünk. Op.: 153—155 C°. [a]« = + 53,3° (c = 1,3; etanol). Analízis: számított %: C 59,25, H 9,4, N 6,3, S 7,2; talált %: C 59,15, H 9,4, N 6,3, S 7,35. a/3. L-a-(N-t-butiloxikarbonil-ammooxi)-y-metilmerkaptovajsav—DCH—só 4,0 g (0,03 mól) N-t-butiloxikarbonil-hidroxilamin 40 ml etanolos oldatát, 2,4 g (0,06 mól) nátriumhidroxidot és 6,4 g (0,03 mól) D-a-bróm-y-metilmerkaptovaj savat az a/l. alatt leírt módon reagáltatunk és dolgozunk fel. így 8,67 g (65%) terméket nyerünk. Op.: 153—156 C°. [a]g = - 51,2° (c = 1; etanol). Analízis: számított %: C 59,25, H 9,4, N 6,3; talált %: C59,2, H 9,3, N 6,25. Szabad oc-aminooxi-y-metilmerkaptovajsavak b/\. D-a-aminooxi-y-metilmerkaptovajsav-hidroklorid 1,2 g (0,0027 mól) D-oc-N-t-butiloxikarbonil-aminooxi-y-metilmerkaptovajsav DCH sót éterben szuszpendálunk és 0,2 normál kénsavval többször kirázzuk, majd szárítás után az étert ledesztilláljuk. A maradékot 4,5 mólos sósavas etilacetátos kezelésnek vetjük alá és a kristályok kiválását száraz éter hozzáadásával teszszük teljessé. így 0,35 g (64%) terméket nyerünk. Átkristályosítását etanol-peroxidmentes éterből végezzük. Op.: 115—117C°; [a]g = + 73,7° (c = 1; etanol). Analízis: számított %: C 29,90, H 5,0, N 7,0, Cl 18,15; talált %: C 29,85, H 4,9, N 6,9, Cl 18,00. A hidroklorid tömény vizes oldatát szilárd nátriumhidrogénkarbonáttal pH = 3,5-re állítva kiválik a D-oc-aminooxi-y-metilmerkaptovajsav. Op.: 125—127 C°. Mi5 = +27° (c =0,4; víz). [a]*? = + 12,5° (c =0,4; 5n sósav). b/2. L-a-aminooxi-y-metilmerkaptovajsav-hidroklorid 4,4 g (0,01 mól) L-«-(N-t-butilkarbonil-aminooxi)-y-metilmerkapto vaj savat a b/\. alatt leírt módon kezelünk és dolgozunk fel. így 1,47 g (70%) termék nyerhető. Átkristályosítása etanol-éterből. Op.: 113—115 C°. [aß6 = - 77,2° (c = 1,3; etanol). b/3. DL-a-aminooxi-y-metilroerkaptovajsay-hidrQ-klorid 4,4 g (0,01 mól) DL-a-(N-t-butiloxikarbonil-aminooxi)-y-metilmerkaptovajsav DCH sót a b/\. alatt leírt módon kezelünk. így 1,56 g ( 88%) termék nyerhető. 5 Op.: 138—140 C°. 2. példa 10 Védett oc-aminooxi-ß-hidroxipropionsavak a/l. DL-a-(N-t-butiloxikarbonil-aminooxi)-ß-benzil-oxipropionsav—DCH—só 6,65 g (0,05 mól) N-t-butiloxikarbonil hidroxilamint 5,6 g (0,1 mól) káliumhidroxidot és 12,95 g (0,05 mól) 15 DL-oc-brom-ß-benziloxipropionsavat 50 ml vízben oldunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiásán ellenőrizve. Ezután az oldat pH-ját 3-ra állítjuk és 3 x 100 ml éterrel kirázzuk. Az éteres oldatot 100 ml 20 vízzel rázzuk ki, majd szárítás után DCH-t adunk hozzá, így 9,5 g (38%) terméket nyerünk. Op.: 144—146 C°. Etilacetátból kristályosítva 150—151 C° olvadás-25 pontú termék nyerhető. Analízis: számított %: C 65,5, H 8,95, N 5,7; talált %: C 65,5, H 9,10, N 5,8. a/2. DL-a-(N-t-butiloxikarbonil-aminooxi)-ß-benzil-30 oxipropiönsav rezolválása 43,61 g (0,091 mól) DL-a-(N-t-butiloxikárbonil-aminooxi)-ß-benziloxipropionsav—DCH—sót 500 ml éterben oldunk és 5 x 100 ml 0,2 normál kénsavoldattal kirázzuk. Az éteres oldatot szárítás után szárazra pá-35 roljuk, a maradékot 700 ml etanolban oldjuk és 6,56 g (0,0485 mól) (+)-amfetamin bázist adunk hozzá. Az oldatot egy éjszakán át hidegen állni hagyjuk, a kivált kristályokat szűrjük, mossuk és etanolból átkristályosítjuk. 40 Termelés: 13,27 g (68%). Op.: 188—191 C°. WD = +54° (c=0,5; metanol). A só szokásos megbontásával 7,9 g D-oc-(N-t-butiloxikarbonil-aminooxi)-ß-benziloxipropionsav nyerhető. 45 Op.: 96—98 C°. HD = + 38° (c = 1; etanol). Az anyalúg feldolgozásával 9,33 g L-<x-(N-t-butiloxikarbonil-aminooxi)-ß-benziloxipropionsav nyerhető. Op.: 95—97 C°. 50 [a]g = - 36° (c = 1; etanol). a/3. DL-a-(N-t-butiloxikarbonil-aminooxi)-ß-hidroxipropionsav 2,82 g (0,009 mól) DL-a-(N-t-butiloxikarbonil-aminooxi)-ß-benziloxipropionsav (Rf : 0,66) 15 ml etanc» 55 los oldatát 1,5 g palládiumos csontszén 30 ml etanolban előhidrogénezett szuszpenziójához adjuk, és légköri nyomáson addig hidrogénezzük, míg a kiindulási anyag vékonyréteg-kromatográfia szerint el nem tűnt. A katalizátor kiszűrésével nyert oldatot csökkentett 60 nyomáson szárazra párolva 1,8 g (80%) terméket nyerünk színtelen olaj formájában. R?: 0,32. Szabad a-aminooxi-ß-hidroxipropionsavak b/\. DL-a-aminopxi-ß-benziloxipropioii5ftv-hidro-65 klorid 3
