166480. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alfa-aminooxikarbonsavak és savaddiciós sóik előállítására
3 166480 4 Y jelentése halogénatom — valamely bázis jelenlétében és inert oldószeres közegben reagáltatunk, majd az így kapott (IY) általános képletű racém vagy optikailag aktív új vegyületet — e képletben 5 X és R jelentése azonos a fenti meghatározás szerintivel— kívánt esetben rezolváljuk, majd a védőcsoportot savas kezeléssel eltávolítjuk, kívánt esetben egy kapott savaddíciós sót a szabad bázissá, kívánt esetben egy ka- 10 pott bázist más savaddíciós sóvá alakítunk át. A találmány szerinti (1) általános képletű új vegyületeket és ezek optikailag aktív izomerjeit úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet valamely inert oldószerben, előnyösen valamely 1—4 szénatomos 15 alkanolban feloldunk, egy (III) általános képletű vegyületet vagy annak optikailag aktív izomerjét és valamely a reakció során keletkező sav megkötésére alkalmas bázist adunk hozzá és előnyösen szobahőmérsékleten vagy emelt hőmérsékleten, célszerűen az oldószer 20 forráspontján hajtjuk végre a reakciót. A kapott, kívánt esetben racém (IV) általános képletű vegyületet rezolváljuk, majd az optikailag aktív izomert valamely savval reagáltatjuk és így a termék savaddíciós sóját kapjuk, melyből a bázist önmagában 25 ismert módon felszabadíthatjuk, az így kapott bázist valamely más szervetlen vagy szerves savval reagáltatva savaddíciós sót nyerhetünk. Bázisként előnyösen egyértékű fémhidroxidokat, mint például nátriumhidroxidot, vagy káliumhidroxidot alkalmazunk. A védőcső- 30 portok eltávolítására szervetlen vagy szerves savakat, illetve ezek szerves oldószeres oldatát, előnyösen sósavas etilacetátot, jégecetes hidrogénbromidot stb. használunk. Találmányunk egyik előnyös foganatosítási módja [35 szerint optikailag aktív termék előállítása céljából optikailag aktív kiindulási anyagot alkalmazunk. A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös foganatosítási módja szerinti optikailag aktív vegyületet oly módon állítunk elő, hogy racém vegyületből indulunk 40 ki és a kapott racém közbenső, illetve végterméket rezolváljuk, majd a védőcsoportot savas kezeléssel eltávolítjuk. A rezolválást a diasztereomer sópárok módszerével végezzük, optikailag aktív bázisként előnyösen (+ )-amfetamint [(+ )-ß-fenilizopropilamint] alkalmazunk. A találmány szerinti farmakológiailag hatékony vegyületeket gyógyászati készítmények alakjában használhatjuk, és az ilyen gyógyászati készítmények a találmány szerinti új vegyületeket szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony, gyógyászatilag felhasználható hordozó anyagokkal együtt tartalmazzák és az ilyen készítmények enterális, parenterális vagy topikus adagolásra alkalmasak. Hordozóanyagként olyan anyagokat alkalmazunk, melyek az új vegyületekkel nem lépnek reakcióba. Ilyen alkalmas hordozóanyagok például a propilénglikol, zselatin, keményítő, tejcukor stb. A készítményeket sterilizálhatjuk. A készítmények tartalmazhatnak segédanyagokat, így konzerváló, stabilizáló, nedvesítő vagy emulgeáló szereket, sókat vagy puffereket, valamint egyéb gyógyászatilag értékes anyagokat. A gyógyászati készítmények előállítása önmagában ismert módon történik. A találmány Szerint előállított vegyületek antituberkulotikus hatásúak. Azok a vegyületek, melyekben Z kén vagy oxigénatomot jelent, különösen értékesek, minthogy a Mycobacterium tuberculosis törzs rezisztens válfajaira is hatnak. Az in vitro vizsgálatokhoz a következő baktériumtörzseket használtuk: Mycobacterium tuberculosis H37R V , Mycobacterium tuberculosis izonikotinsavhidrazid (INH) rezisztens, Mycobacterium tuberculosis streptomycin rezisztens és Mycobacterium kansasii. A vizsgálandó vegyületeket tartalmazó folyékony táptalajokat 0,1 mg friss baktériumtenyészettel fertőztük, 37 C°-on három hétig inkubáltuk, majd a gátlási értéket meghatároztuk. Néhány, a találmány szerint előállított vegyület mikrobiológiai vizsgálatának eredményét az alábbi táblázat mutatja: Konfiguráció Gátlási ették v/ml-ben A vegyület neve Konfiguráció H3 ,R V INHres Streptores kansasii a-amino-oxi-y-metil-merkapto-vajsav—HCl D 1—5 1—5 1—5 5—10 a-amino-oxi-y-metil-merkapío-vajsav—HCl L 1—5 1—5 1—5 5—10 oc-amino-oxi-ß-benziloxi-propionsav—HCl DL 10—25 10—25 10—25 10—25 «-amino-oxi-ß-benziloxi-propionsav—HCl D 10—25 25—50 10—25 25—50 oc-amino-oxi-£-amino-kapronsav—2HBr D >50 >50 :>50 >50 A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példák szemléltetik. Az olvadáspont meghatározásokat dr. Tottoli-féle készüléken végeztük. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok Kieselgel nach Stahl adszorbensen hexán— jégecet—kloroform = 1:8:8 (Rj), illetve etilacetát—piridin—jégecet—víz = 18:6:1,8:3,3 (R?) oldószer elegyben történtek. Az oldószerek ledesztillálása Büchi-féle rotavapor készülékekben történt, az optikai forgatóképesség mérése pedig Opton polariméteren ± 2° pontossággal. A vegyületek szerkezetét esetenként IR, MMR és tömegspektroszkópiai módszerekkel ellenőriztük. 55 60 65 1. példa Védett a-aminooxi-y-metilmerkapto-vajsavak a/1. DL-a-(N-t-butiloxikarbonil-aminooxi)-y-metilmerkapto-vajsav— DCH—só 6,65 g (0,05 mól) N-t-butiloxikarbonil-hidroxilamin 70 ml etanolos oldatát, 5,6 g (0,1 mól) káliumhidroxidot és 10,65 g (0,05 mól) DL-oc-bróm-y-metilmerkapto-vajsavat keverés közben egy órán keresztül forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot oldjuk vízben, normál sósav-oldattal pH-ját 3-ra állítjuk és 3x80 ml éterrel extraháljuk. 2
