166479. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 4-es helyzetben helyettesített piperidin-származékok előállítására

9 166479 10 9. példa 13. példa 4'-terc-butil-4-[4-(difenil-metilén)-piperidino]-butirofenon-hidroklorid 30 g (0,05 mól) 4'-terc-butil-4-[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidino]-butirofenon, 400 ml 37%-os sósav, 200 ml víz és 100 ml n-butanol elegyét másfél óra hoszszat visszafolyatás közben melegítjük, utána pedig az oldószert és a sav feleslegét eltávolítjuk. A maradékot toluolból átkristályosítjuk és így a kívánt terméket kapjuk. Kitermelés: 46%. Op. 223,5—225,5 C°. 10. példa l-[4-(p-bróm-fenil)-buten-3-il]-4-(difenil-metilén)-piperidin-hidroklorid 10 g (0,02 mól) a-(p-bróm-fenil)-4-(«-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidino-bután-l-ol, 150 ml tömény sósav, 150 ml víz és 50 ml n-butanol elegyét 2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. Ily módon a kívánt terméket kapjuk. Kitermelés: 46%. Op. 215—217 C°. A cím szerinti vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy aza-(p-bróm-fenil)-4-(difenil-metilén)-piperidino-bután-1-ol-hidrokloridot savas katalizátor alkalmazása mellett dehidratáljuk. Op. 215—217 C°. 11. példa 4'-fluor-4-[4-(difenil-metilén)-piperidino]-butirofenon 99,9 g (0,4 mól) 4-(difenil-metilén)-piperidin, 88 g (0,44 mól) 4-klór-4'-fluor-butirqfenon, 64,0 g (0,64 mól) káliumhidrogénkarbonát és kis mennyiségű káliumjodid elegyét 1500 ml toluolban 5 napon keresztül vissza- 40 folyatás közben melegítjük. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot 800 ml etilacetátban oldjuk. A kapott oldatot körülbelül 500 ml-re betöményítjük és egy napon át állni hagyjuk. A maradékot, amely szilárd csapadék, 45 metanol—etilacetát-elegyből átkristályosítjuk, nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, vízzel mossuk és a terméket petroléterből átkristályosítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk. Kitermelés: 40%. Op. 111—114C°. 50 12. példa Keményzselatin kapszulák készítéséhez a következő anyagokat használjuk fel: (a) 4-[4-(difenil-metilén)-1 -piperidil]-1 --(2-tienil)-bután-l-on-hidroklorid 10 mg (b) talkum 5 mg (c) laktóz 100 mg A készítményt úgy állítjuk elő, hogy a száraz (a) és (b) porokat finom lyukbőségű szitán átengedjük és alaposan összekeverjük laktózzal. A port azután keményzselatin kapszulákba töltjük, a tiszta töltősúly kapszulánként 115 mg. Tabletták készítéséhez a következő anyagokat használjuk fel: (a) 4'-terc-butil-4-[4-(difenil-metilén)-piperidino]-butirofenon 5 mg (b) keményítő 43 mg (c) laktóz 60 mg 10 (d)

magnéziumsztearát 2 mg A granulálást úgy végezzük, hogy a laktózt az (a) vegyülettel és a keményítő egy részével összekeverjük és keményítőpasztával együtt granuláljuk, szárítjuk és magnéziumsztearáttal összekeverjük. A keveréket 110 15 mg súlyú tablettákká préseljük. 14. példa Aeroszol-oldat készítéséhez a következő anyagokat 20 használjuk fel: Súly % (a) 4'-terc-butil-4-[4-(difenil-metilén> -piperidino]-butirofenon 5,0 (b) etanol 35,0 25 (c) diklórdifiuormetán 60,0 Az (a), (b) és (c) anyagokat adagolószeleppel ellátott 15 ml-es, rozsdamentes acélból készült tartályba tesszük, a szelep 0,2 grammos adagokat mér, ami 10 mg 30 új (a) vegyületnek felel meg. 15. példa Befecskendezhető szuszpenzió készítéséhez a követ-35 kező anyagokat használjuk fel: Súly % (a) 4-(difenil-metil)- l-[4-(p-fluor-fenil)-buten-3-il]-piperidin-hidroklorid (részecskenagyság -< 10 \K) 1,0 (b) polivinilpirrolidon (mólsúly 25 000) 0,5 (c) lecitin 0,25 (d) víz (injekciókészítéshez) 100,0-ra Az (a)—(d) anyagokat összekeverjük, a keveréket homogenizáljuk és 1 ml-es ampullákba töltjük, a megtöltött ampullákat lezárjuk és autoklávban 20 percig 121 C°-on kezeljük. Az-egyes ampullák ml-ként 10 mg új (a) vegyületet tartalmaznak. 16. példa Aeroszol-szuszpenzió készítéséhez a következő anyagokat használjuk fel: Súly % 55 (a) l-[4-fenil-buten-4-il)-4-difenil-metil]-piperidin-hidroklorid (részecskenagyság -=: 10 \i) 20,0 (b) szorbitán-trioleát 0,5 (c) diklórdifiuormetán 39,75 60 (d) diklórdifluoretán 39,75 Az (a)—(d) anyagokat adagolószeleppel ellátott 15 ml-es, rozsdamentes acélból készült tartályba tesszük; a szelep 50 mg-os adagokat mér, ami 10 mg új (a) ve-65 gyületnek felel meg. , s 5