166478. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-helyettesített piperidino-alkanonoxim-származékok előállítására
•i 5 166478 6 esetén. Ezenfelül izolált tengerimalac-csípőbélben okozott izomösszehúzódások 2,10-7 mól koncentrációjú 3. példa szerinti vegyülettel voltak blokkolhatok. A fenti vegyületek példa-számozása megegyezik a találmány szerinti vegyületek előállítására megadott példák számozásával. A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy hidroxilamin-sót adunk a megfelelő aril-helyettesített piperidinoalkilketonhoz. A reakciót az A) reakcióvázlat szemlélteti. A reakcióban résztvevő vegyületekben szereplő R, R1 , n és Z szubsztituensek jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal egyezik, NH2OH— X pedig a hidroxilamin valamely savaddíciós sóját, például hidrokloridját vagy szulfátját képviseli. A reakció rövidszénláncú alkoholokban vagy vízben, vagy rövidszénláncú alkohol és víz elegyében valamely szervetlen bázis, így nátriumhidroxid, káliumhidroxid, nátriumacetát és hasonló bázisok, vagy szerves bázisok, így piridin jelenlétében vitelezhetők ki. A reakcióidő 1 óra és 8 óra között változik, a reakcióhőmérséklet pedig 100 C°-ig terjedhet. A használt bázis mennyiségétől, annak erősségétől és/vagy a termék elkülönítéséhez alkalmazott módszertől függően az (I) általános képletű vegyületeket szabad bázisként vagy savaddíciós sóként kapjuk, ahogy ezt a példákban megadjuk. Az (1) általános képletű piperidino-alkil-keton származékok a megfelelően szubsztituált 4-R1 -4-[(«-R)-difenil-metii]-piperidinszármazékoknak halogén-(CH2 )n-CO-Z általános képletű co-halogénalkil-fenilketonszármazékokkal történő reakciójával állíthatók elő, ahol R, R1 , n és Z a fentiekben megadott. A fenti reakciót alkoholos oldószer, például metanol, etanol, izopropilalkohol, n-butanol és hasonló, szénhidrogén oldószerek, például benzol vagy toluol, vagy halogénezett szénhidrogének, például klórbenzol jelenlétében végezhetjük, egy szervetlen bázis, például nátriumhidrogénkarbonát, káliumkarbonát stb., vagy egy szerves bázis, például trietilamin jelenlétében, vagy a fent említett 4-R1 -4-[(a-R)-difenil-metil]-piperidinszármazék feleslegének jelenlétében. Sok esetben célszerű a reakcióelegyhez katalitikus mennyiségű káliumjodid adagolása. A reakcióidő általában 48 óra, mely azonban 4 és 120 óra között változhat, míg 70 C° és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. Az (1) általános képletű ketonok, melyekben n értéke 2, Mannich-reakcióval is előállíthatók, oc,a-difenil-4-piperidinmetanol és CH3 — CO—Z általános képletű metil-fenilketon formaldehid jelenlétében végzett reakciójával, ahol Z jelentése a fentiekben megadott. A reakció során előnyösen alkalmazható oldószer és ecetsav, metanol, etanol, n-propanol, n-butanol stb. A reakciót kis mennyiségű ásványi sav, például tömény sósav jelenlétében, 3 és 24 óra közötti, általában 8 óra reakcióidő alatt végezzük, 50—100 C° hőmérsékleten. Az (1) általános képletű ketonok egy megfelelően szubsztituált 1-piperidin-alkán-nitrilnek szerves fém vegyülettel, például fenil-Grignard-vegyülettel vagy fenillítiumvegyülettel történő reakciójával is előállíthatók, például dietiléter vagy tetrahidrofurán jelenlétében, majd a 4-szubsztituált piperidinoalkil-keton-származék ismert módon történő izolálásával és tisztításával. A nitrilszármazék a megfelelő szubsztituált piperidinvegyület és halogénalkilnitril reakciójával állítható elő. Azok az (1) általános képletű vegyületek, melyekben Z di-(rövidszénláncú)-alkilaminocsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent, úgy is előállíthatók, hogy a megfelelő halogénszubsztituált fenilszármazékot, előnyösen 5 fluorszármazékot dialkilamin-felesleggel reagáltatjuk. Ha illékony amint használunk, az amin át is buborékolható a szubsztituált fenilszármazék dimetilszulfoxidos oldatán, 100 C° körüli hőmérsékleten, 4—8 órán keresztül. Ha magasabb forráspontú aminokat alkal-10 mázunk, az aminfelesleg bázisként, reagensként és oldószerként egyaránt használható, és a reakciót az amin forráspontján 4—24 órán keresztül végezzük. A következőkben a találmány szerinti eljárást példákon is bemutatjuk. 1. példa 4'-fluor-4-[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidino]-20 -butirofenonoxim-hidroklorid 15,1 g (0,035 mól) 4'-fluor-4-[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidino]-butirofenon és 15 g (0,216 mól) hidroxilamin-hidroklorid elegyét 150 ml piridinben 11/2 óra hosszat vízfürdőn melegítjük. Az oldószert ezután csök-25 kentett nyomáson eltávolítjuk, majd a maradékhoz 150 ml vizet és 200 ml metanolt adunk. Ezt követően az oldatot 200 ml-re betöményítjük. A kapott csapadékot, amely hűtés közben kiválik, etanolból átkristályosítjuk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk. 30 Op. 140—150 C°. Kitermelés: 64%. 2. példa 35 4'-bróm-4-[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidino]-butirofenonoxim-hidroklorid 25 g 150 ml vízben oldott hidroxilamin-hidrokloridhoz hozzáadunk 10 g (0,02 mól) 4'-bróm-4-[4-(oc-hidr-40 oxi-a-fenil-benzil)-piperidino]-butirofenon-hidrokloridot, 100 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldatot és 1100 ml etanolt. Az elegyet 1 óra hosszat vízfürdőn melegítjük és utána az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot izopropilalkoholból átkristályosítjuk 45 és szárítjuk. Ily módon a kívánt terméket kapjuk. Kitermelés: 77%. Op. 217—219 C°. 3. példa 4'-terc-butil-4-[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidino]-butirofenonoxim-hidroklorid 55 15 g (0,03 mól) 4'-terc-butil-4-[4-(a-hidroxi-«-fenil-benzii)-piperidino]-butirofenon-hidroklorid és 15 g hidroxilamin-hidroklorid elegyét 120 ml piridinben vízfürdőn 4 1/2 óra hosszat melegítjük. Ezután a piridint csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot kis 60 mennyiségű metanolban oldjuk és az oldatot feleslegben levő 10%-os jeges sósavhoz adjuk. A keletkezett szilárd csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és izopropilalkoholból átkristályosítjuk. Ily módon a kívánt terméket kapjuk, Kitermelés: 21%, 65 Op. 160—172 C°. 3
