166478. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-helyettesített piperidino-alkanonoxim-származékok előállítására

3 hidrogén, brómhidrogén, kénsav, foszforsav és hasonló savak. Megfelelő szerves savak a következők: karbonsavak, például ecetsav, propionsav, glikolsav, piroszőlősav, tejsav, almasav, maionsav, borostyánkősav, fumársav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroximaleinsav és dihidroximaleinsav, benzoesav, fenilecetsav, 4-aminobenzoesav, 4-hidroxibenzoesav, antranilsav, fahéjsav, szalicilsav, 4-aminoszalicilsav, 2-fenoxibenzoesav, 2-acetoxibenzoesav, mandulasav és hasonló savak; szulfonsavak, például metánszulfonsav, etánszulfonsav, ß-hidroxietanszulfonsav és hasonló savak. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek példáiként a következőket említjük meg: 4'-fluoP'4-(4-difenil-metilén-piperidino)-butirofenonoxim, 3-(4-difonil-*metilén-piperidino)-1 -(2-tienil)-1 -propan- 1-onoxim, 4-(4-difenil-metilén-piperidmo)-butirofenonoxim, 4'-etil-4-*(4-difenil-metil-piperidino)-butirofenonoxim, 4'-fluor-4-[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidino]-butirofenonoxim, 4'-fluor-3-[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidino]-propiofenonoxim, 4-[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidino]-4'-piperidino-butirofenonoxim, 4'-bróm-4-[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidino]-butirofenonoxim, 2-(4-difenil-metil-piperidino)-acetofenonoxim, 4'-etil-3-[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidino]-propionfenonoxim, 4'-diizopropilamino-4-[4-(«-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidino]-butirofenonoxim, 4'-izopropil-4-[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidino]-butirofenonoxim, 4'-terc-butil-4-[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidino]-butirofenonoxim, 4-(4-difenil-metilén-piperidino)-4'-metoxi-butirofenonoxim és más vegyületek. A találmány szerinti vegyületek antihisztaminokként, allergiaellenes szerek hatóanyagaiként és bronchus-tágítókként használhatók, beadhatók önmagukban vagy alkalmas gyógyszerészeti vivőanyagokkal együtt. E vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerészeti készítmények szilárd vagy folyékony alakúak, például tabletták, kapszulák, porok, oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. A találmány szerinti vegyületek orálisan, parenterálisan, például szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan, intraperitoneálisan, orron keresztül vagy nyálkahártyán át, így az orr, torok és légcső nyálkahártyáján keresztül, például olyan aeroszol spray-ben, amely a találmány szerinti vegyületek spray vagy száraz por alakú kis részecskéit tartalmazza, adhatók be. Az adagolt új vegyületek mennyisége változó lehet és függ a betegtől és a beadás módjától. A beadott új vegyületek mennyisége tág határok között ingadozhat, mégpedig a testsúly kg-jára számítva 0,01 mg és 20 mg között változhat az elérni kívánt hatásnak megfelelően. A kívánt antihisztamin, allergiaellenes és bronchustágító hatás például elérhető olyan tabletták naponta 1—4 alkalommal való beadása útján, amelyek a találmány szerinti vegyületeket 1—50 mg mennyiségben tartalmazzák. A szilárd adagolási egységek a szokásos típusúak le-4 f hétnek, így a szilárd forma az ismert zselatin típusú kapszula lehet, amely találmány szerinti új vegyületet és vivőanyagot, csúsztató anyagot, semleges töltőanyagokat, mégpedig laktózt, szacharózt, kukoricakeményí-5 tőt és hasonló anyagokat tartalmaz. Egy másik kiviteli forma esetén az új vegyületeket hagyományos tablettaalapokkal, így laktózzal, szacharózzal, kukoricakeményítővel és hasonló anyagokkal, továbbá kötőanyagokkal, így arabgumival, kukoricakeményítővel vagy zsela-10 tinnal, szétesést elősegítő anyagokkal, így kukoricakeményítővel, burgonyakeményítővel vagy alginsavval és csúsztatószerrel, így sztearinsavval vagy magnéziumsztearáttal együtt tablettázzuk. Az új hatóanyagok beadhatók e vegyületek fizioló-15 giailag elfogadható hígítókkal és valamely gyógyszerészeti vivőanyaggal, amely steril folyadék, így víz vagy olaj lehet, készített oldatai vagy szuszpenziói alakjában. E készítményekhez felületaktív anyagok és egyéb gyógyszerészetileg elfogadható adalékanyagok is ad-20 hatók. Olajként kőolajtermékek, állati és növényi eredetű olajok vagy szintetikus olajok, mint például földimogyoróolaj, szójaolaj, ásványolajtermékek és hasonló olajok említhetők. Általában víz, sóoldat, vizes dextróz és hasonló cukor-oldatok, továbbá glikolok, így 25 propilénglikol vagy polietilénglikol az előnyös folyékony vivőanyagok, különösen befecskendezhető oldatok készítésénél. Aeroszolként történő használatra az új vegyületeket oldat vagy szuszpenzió alakjában nyomás alatt levő * 30 tartályba visszük gázalakú vagy cseppfolyósított hajtóanyaggal, például diklórdifluormetánnal, diklórdifluormetán és diklórdifluoretán elegyével, széndioxiddal, nit- 1 rogénnel, propánnal és hasonló anyagokkal, továbbá szokásos adalékanyagokkal, így segédoldószerekkel és 35 nedvesítő szerekkel, amennyiben erre szükség van vagy ez kívánatos. Az új vegyületek beadhatók nyomás nélküli készülék segítségével, így ködképző vagy porlasztó segítségével. A találmány szerinti vegyületek hatásának szemlélte-40 tésére a következő táblázat néhány jellegzetes, találmány szerinti vegyület azon mennyiségét tünteti fel, amely a tengerimalacokon, intradermálisan beadott ly mennyiségű hisztaminnal előidézett pattanásokat 50%kal csökkenti. E vegyületek beadása egy órával meg-45 előzte a hisztamin beadásának idejét. Példa száma Vegyület ED50 mg/kg í. 4'-fluor-4-[4-(a-hidroxi-K-fenil-benzi])-piperidino]-butirofenonoxim-hidroklorid 5,4 2. 4'-bróm-4-[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidino]-butirofenonoxim-hidroklorid 15,4 3. 4'-terc-butil-4-[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzi])-piperidino]-butirofenonoxim-hidroklorid 6,2 Az 1. és 3. példa szerinti vegyületeknek az a legkisebb mennyisége, amely szükséges ahhoz, hogy aeroszolos antigén okozta bronchiális görcsök kialakulását és a halál létrejöttét megakadályozza tengerimalacok-65 nál a testsúly kg-jára számítva 2,0 mg orális beadás 2