166476. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az új apovinkaminol-benzoilészter előállítására

MAGYAR SZABADALMI 166476 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY i/ßj^mk&i löt Bejelentés napja: 1972. XII. 15. (Rí—494) Nemzetközi osztályozás: C 07 d 57/06 ^mT Közzététel napja: 1974. VIII. 28. .. -- -. ORSZÁGOS f: . "' '• TALÁLMÁNYI ű HIVATAL Megjelent: 1976. VI. 30. ~" Feltalálók: Lőrincz Csaba oki. gyógyszerész 30% Dr. Kárpáti Egon orvos 25% Dr. Szporny László orvos 15% Szász Kálmán oki. gyógyszerész 15% Dr. Kisfaludy Lajos oki. vegyészmérnök 15% Budapest Tulajdonos: Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Budapest Eljárás az új apovinkaminol-benzoilészter előállítására i A találmány tárgya eljárás az (I) képletű, új apovinkaminol-benzoilészter és optikailag aktív izomerjeinek előállítására. Az apovinkaminol-benzoilészter és optikailag aktív izomerjei a vinkaminhoz hasonlóan gyógyászatilag értékes értágító tulajdonsággal rendelkeznek. A találmány eljárás az (I) képletű, új apovinkaminol-benzoilészter és optikailag aktív izomerjeinek előállítására, melyre jellemző, hogy az apovinkaminolt vagy optikailag aktív izomerjeit benzoesavval vagy ennek egy acilezésre alkalmas származékával reagáltatjuk. A találmány szerinti új vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel állítjuk elő. A kiindulási anyagként használt apovinkaminol ismert vegyület [Olivier L., Levy J., Le Men J.: C. R. Acad, Sei., Paris, Ser C, 268 1442 (1969)]. Az optikailag aktív apovinkaminol észterezése során a forgatás iránya változatlan marad, tehát például a (+)-apovinkaminol észterezése eredményeképpen (+)-apovinkaminol-benzoilésztert kapunk. A találmány szerinti eljárás kivitelezésénél úgy járunk el, hogy a racém vagy optikailag aktív apovinkaminolt piridinben és/vagy klórozott szénhidrogénben oldjuk, majd az oldatot lehűtjük és benzoesav vagy benzoesavanhidrid vagy benzoilklorid vagy más benzoilezésre alkalmas származék hozzáadásával szobahőmérsékleten vagy szobahőmérséklet alatti hőmérsékleten észterezzük. A kapott észter-származék kristályos állapotban való kinyerését fáziscserés tisztítással végezzük úgy, hogy a reakcióelegyet csökkentett nyomáson besűrítjük, a maradékot vizes savoldattal hígítjuk, majd lúgosítás után szerves oldószerbe átoldjuk, melynek bepárlását követőleg a kapott maradék átkristályosítása után kapjuk 5 a terméket. Kívánt esetben a nyersterméket kromatográfiás módszerrel is tisztíthatjuk. A találmány szerinti vegyületek savaddíciós sóit valamely szerves vagy szervetlen sav hozzáadásával önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. 10 A találmány szerint előállított új apovinkaminol-benzoilészter értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkezik, elsősorban jelentős értágító hatása van. Altatott kutyákon 1 mg/kg testsúly intravénás adaggal végzett vizsgálatokból kitűnt, hogy a vegyület a 15 végtagok és az agy véráramlását jelentősen fokozza, és ez a hatás felülmúlja a vinkaminét, míg a vérnyomás átmeneti csökkenése és a szívfrekvencia fokozódása kisebb mértékű. A hatásos egyszeri adag intravénásán vagy perorálisan beadva 0,2—2 mg/kg testsúly előnyö-20 sen 0,4—1 mg/kg testsúly lehet. A találmány szerinti eljárást a következő példák szemléltetik: 25 1. példa (+ )-Apovinkaminol-benzoilészter 1 g (0,0032 mól) (+ )-apovinkaminolt 50 ml vízmentes kloroformban feloldunk és az oldatot 0 C°-ra hűt-30 jük. A lehűtött oldathoz 0,8 ml (0,007 mól) benzoil-166476 1