166467. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-helyettesített fenil (-aszim-triazin-3,5)2H,4H-dionok, valamint az ilyen vegyületeket tartalmazó készítmények előállítására
5 166467 6 Azokat az I általános képletű ketonokat, amelyekben az R3 és az R 5 egyaránt a hidrogénatomtól különböző helyettesítőket jelentenek, R2 , R 4 és R 6 jelentése pedig a fenti, hasonló módon, azonban három-négyszeres nátriumbórhidrid felesleg és magasabb, azaz a forrási hőmérséklet alkalmazásávafredukáljuk. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületeket mint hatóanyagokat alkalmas hordozóanyagban perorálisan adhatjuk a szárnyasnak. Alkalmas módon és ezért célszerűen általában úgy járunk el, hogy a hatóanyagokat a baromfi takarmányához adjuk, olyan mennyiségben, hogy a hatóanyag terápiás adagját a baromfi a napi takarmányadaggal együtt fogyassza el. A hatóanyagot önmagában, közvetlenül adhatjuk a takarmányhoz, de azt premix vagy sűrítmény alakjában is bekeverhetjük. A gyógyszertartalmú premix vagy a hordozóba kevert gyógyszerhatóanyag sűrítmény mindegyike általánosan alkalmazott eszköz a hatóanyag bevitelére a takarmányba. Az e célra alkalmas hordozóanyagok tetszés szerint lehetnek cseppfolyósak vagy szilárdak. Lehet például víz, lehetnek különböző pogácsák, például szójaolaj pogácsa, lenolajpogácsa, kukoricacsutka-liszt és a baromfi takarmányozásában általánosan alkalmazott ásványi keverékek. Különösen hatékony hordozó maga a baromfitakarmány. Fontos, hogy a vegyületet, illetve a készítményt alaposan keverjük el a premixszel, majd ezt követően a takarmánnyal. E célból a hatóanyagot diszpergálhatjuk vagy feloldhatjuk valamely alkalmas olajos hordozóanyagban, így például szójaolajban, kukoricaolajban (csíraolajban), gyapotmagolajban vagy más hasonló olajban vagy illó szerves oldószerben és ezt követően keverhetjük el a hordozóanyaggal. Nyilvánvaló, hogy a hatóanyag hányada a sűrítményben tág határok között változhat, hiszen a szer mennyiségét a kész takarmányban beállíthatjuk oly módon, hogy a kívánt gyógyszer hatóanyag szint biztosítására a takarmányhoz a megfelelő arányban keverjük hozzá a premixet. A nagyhatású sűrítményeket maga a takarmánygyártó elkeverheti olyan fehérje-tartalmú hordozókkal, mint a fent már ismertetett szójaolaj pogácsa és más ehhez hasonló pogácsák, és így olyan sűrített adalékokat állíthat elő, amelyek már közvetlenül alkalmasak a baromfi takarmányozására, azaz közvetlenül adhatók takarmányként a baromfinak. Ilyen esetekben a baromfi a szokásos étrendet fogyaszthatja. De az ilyen sűrített adalékok közvetlenül hozzáadhatok a baromfitakarmányhoz is, ami által olyan takarmányozási szempontból kiegyensúlyozott kész takarmányt kapunk, amely gyógyászatilag hatékony mennyiségben tartalmaz egy vagy több találmány szerinti vegyületet. A kész baromfitakarmánynak durván 50—80%-os mennyiségben kell gabonát, 0—10%-os mennyiségben állati fehérjét, 5— 30%-os mennyiségben növényi fehérjét, 2—4%-os mennyiségben ásványi anyagokat vitamintartalmú anyagokkal, illetve vitamin forrásokkal együtt tartalmaznia. A szakember számára nyilvánvaló, hogy az itt leírt találmány szerinti vegyületekből a különböző körülmények között változó mennyiségeket alkalmazunk. A gyógyszerek kis mennyiségű folyamatos adagolása a növekedés időszakában, tehát csirkék esetében az első 8—12 héten, hatékony megelőző intézkedés. A már bekövetkezett fertőzések esetében viszont nagyobb dózisok alkalmazása válhat szükségessé a fertőzés leküzdésére. A találmány szerinti vegyületek a kokcidiózis megelőzésére vagy gyógykezelésére a takarmányban kis 5 mennyiségekben alkalmazhatók. A találmány szerinti gyógyhatású takarmánykészítmények a fent ismertetettek alapján kis mennyiségben tartalmazzák a találmány szerinti eljárással előállított 2-fenil-aszim-triazin vegyületeket és nagyobb mennyiségben a takarmányozási 10 szempontból kiegyensúlyozott takarmányt. Megállapítottuk, hogy a hatóanyagot mindössze 0,0015%-nyi mennyiségben tartalmazó takarmánykeverékek már hatékonyan küzdik le a kokcidiózist. A hatóanyagot azonban nagy, 0,1%-ig terjedő hányadban és ennél na-15 gyobb mennyiségekben is alkalmazhatjuk. A fertőzésekkel szemben bizonyos mértékű hatást természetesen a 0,0015%-osnál kisebb koncentrációk is biztosítanak. A takarmánykeverékekben alkalmazható célszerű koncentráció tartomány a kb. 0,0015% és a kb. 0,05% kö-20 zötti, legelőnyösebben azonban a kb. 0,0015% és kb. 0,025% közötti tartomány. Ha a hatóanyagokat az ivóvízbe keverve, célszerűen alkálifém vagy alkáliföldfém só alakjában adjuk, a találmány szerinti vegyületeket a takarmánykeverékekre vonatkozóan megadott szintek-25 hez képest fele mennyiségben alkalmazhatjuk. A találmány továbbfejlesztéseként előállított gyógyászati hatású takarmánykeverékek és gyógyászati hatású adalékok a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokon kívül más gyógyászati hatású hatóanyago-30 kat is tartalmazhatnak, így a baromfi fejlődésének elősegítésére és általános egészségi állapotának javítására antibiotikumokat, a növekedés serkentésére arzén-tartalmú vegyületeket, például 4-hidroxi-3-nitrofenil-arzonsavat, valamint szulfakészítményeket is, amelyek fokoz-35 hatják a találmány szerinti kokcidiosztatikus vegyületek hatékonyságát. A találmány szerinti eljárást és annak továbbfejlesztéseként a gyógyászati hatású készítmények előállítását az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákkal 40 kívánjuk szemléltetni. 1. példa 2-(3.4-diklórfenil)-aszim-triazin-3,5(2 H, 4 H)-dion 45 előállítása A) A 3,4-diklórfenil-diazóniumklorid előállítása 600 cm3 -es főzőpohárba 40,6 g 3,4-diklóranilint és 50 30 cm3 vizet töltünk és a keveréket a 3,4-diklóranilin feloldásáig melegítjük, 50 cm3 tömény sósavat adunk hozzá, a keletkezett szilárd anyagot 200 cm3 vízzel feliszapoljuk, majd a rendszert 5 C°-ra hűtjük. Ezután 18 g nátriumnitrit 36 cm3 vízben készített oldatát csep-55 penként úgy adjuk a folyadékhoz, hogy a csepegtető tölcsér szárát a folyadékszint alatt tartjuk. A nátriumnitrit oldat adagolását addig folytatjuk, amíg a káliumjodidos indikátorpapírral pozitív reakciót nem kapunk. 60 B) 3,4-diklórfenilhidrazon-ciánacetiluretán előállítása A fenti módon kapott zöldes színű diazóniumklorid só iszapot cseppenként adjuk hozzá 22,9 g ciánacetil-65 uretán 3240 cm3 vízben készített és keverésben tartott 3
