166467. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-helyettesített fenil (-aszim-triazin-3,5)2H,4H-dionok, valamint az ilyen vegyületeket tartalmazó készítmények előállítására
3 166467 4 kénatom-, = C=0, =NH, =SO, —S02 —, vagy —CHOH-csoport, az Y és Y' helyettesítők mindegyike pedig hidrogénatomot, halogénatomot, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxi-csoportot képvisel, vagy egy Illa általános képletű csoport, ahol X és Y jelentése a fenti — azzal a megkötéssel, hogy ha R4 jelentése SOaNRR! — általános képletű, alkanoilcsoport, akkor R3 és R 5 jelentése közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő, és ha R3 és R 5 közül legalább az egyik a B) alatti csoportot jelenti, akkor R4 az R 3 ' vagy D) alatti csoportok valamelyikét jelenti, és ha R4 jelentése R 3 ' csoport, R 2 , R 3 , R5 és R 6 szubsztituensek közül legalább kettő halogénatom, rövidszénláncú alkoxi-, nitro- vagy metilcsoport; ha R4 jelentése hidrogénatom, R2 , R 3 , R 5 vagy R 6 helyettesítők közül legalább három halogénatom, rövidszénláncú alkoxi-, nitro-, trifluormetil- vagy metil-csoport, és R2, R3 , R 4 , R 5 és R 6 egyidejűleg nem jelenthet hidrogén-, fluor- vagy klóratomot; a baromfinak perorálisan, kis dózisokban adagolva, a kokcidiózissal szemben nagymértékben hatékonyak. A vegyületek egyaránt alkalmazhatók a betegség gyógykezelésére, azaz a baromfinál már bekövetkezett kokcidiumos fertőzés tüneteinek enyhítésére és a fertőzés megelőzésére, profilaxisára. A kokcidiumos fertőzések gyors klinikai lefolyása következtében viszont e vegyületek elsőrendű jelentősége az ilyen fertőződések megelőzésére irányuló alkalmazásában rejlik. A „rövidszénláncú alkil" és „rövidszénláncú alkoxi" kifejezéseken 1—6 szénatomszámú alkil- és alkoxi-csoportokat értünk. A szakirodalomban leírt nagyszámú izomer, homológ és analóg fenil-aszim-triazin-3,5(2 H, 4 H)-dion [ld. Monatsh. Chem. 100 (1), 324—327. (1969)] közül az itt ismertetett és a találmány szerinti eljárással előállított 2-fenil-aszim-triazin-3,5(2 H, 4 H)-dionok a kokcidiózis leküzdésében különösen hatékony anyagoknak bizonyulnak. Az izomer 4- és 6-fenil-aszim-triazin-3,5(2 H, 4 H)-dionok kokcidiosztatikus hatóanyagokként az I általános képletű 2-fenil-származékoknál kevésbé hatékonyak. A találmány szerinti eljárással előállított és itt leírt vegyületeket önmagukban, előnyösen azonban alkalmas inert hordozóval, például takarmányozási szempontból kiegyensúlyozott baromfitakarmánnyal együtt adjuk a baromfinak. Jóllehet az adagolás legcélszerűbben perorálisan történik, a kokcidiosztatikus vegyületek rektálisan is adhatók. A találmány szerinti vegyületek a szakértő számára nyilvánvaló módon az ivóvízzel is adhatók. A 2-fenil-aszim-3,5(2 H, 4 H)-dionokat előállíthatjuk például a Slouka által leírt [Monatsh. Chem. 96, 134— 137 (1965)] módszerrel, azaz a megfelelő 6-karboxi-származékok dekarboxilezésével. Az ehhez szükséges 6-karboxi-származékokat a megfelelő ciánvegyületek savas hidrolízisével kaphatjuk meg, amelyeket viszont Slouka módszere szerint [Monatsh. Chem. 94, 258— 262 (1963)] állíthatunk elő. Ennél a módszernél úgy járunk el, hogy a megfelelő fenildiazónium sót ciánacetiluretánnal reagáltatva a megfelelő fenilhidrazon-ciánacetiluretánt állítjuk elő, amelyből alkálihidroxid vagy nátriumacetát-ecetsav vagy ammóniumacetát-ecetsav elegy hatására a 6-ciánvegyület keletkezik, amelyet azután savas vagy lúgos közegben a megfelelő karbonsavvá hidrolizálunk. A találmány szerinti 2-fenil-aszim-triazin-3,5(2 H,-4 H>dionok közül az aktiváló csoportokat tartalmazó vegyületeket, mint például a 2-(4-nitrofenil)-vegyületeket ugyancsak a köznapian aszimmetriás-6-azauracil-5 nak nevezett aszimmetriás-triazin-3,5(2 H, 4 H)-dion alapvegyület közvetlen fenilezésével állítjuk elő. Az általános eljárást jellemzi, hogy az aszim-triazin-3,5-(2 H, 4 H)-diont alkalmas oldószerben sav-akceptor jelenlétében a megfelelő halogénbenzollal, például 4-nit-10 rofluorbenzollal kezeljük. Alkalmas oldószerek a víz, az etilénglikol, a N,N-dimetilformamid, a dimetilszulfoxid és a rövidszénláncú alkanolok. A reakcióban részt vevő vegyületek mólaránya a reakció szempontjából nem kritikus tényező és az az ek-15 vimólos viszonytól bármelyik komponens nagy feleslegéig terjedhet. Általában kielégítő, ha az aszim-triazin-3,5(2 H, 4 H)-diont a halogénbenzol vegyületre vonatkoztatva a kb. 1:1 és a kb. 1:2,0 közötti mólarányban alkalmazzuk. 20 A reakció hőmérséklet ugyancsak nem kritikus tényező, általában azonban célszerű a szobahőmérséklettől a kb. 60 C°-ig terjedő hőmérséklet-tartományban dolgozni. Alkalmazhatunk természetesen a tartománynál magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleteket is, 25 ezek azonban nem járnak különösebb előnnyel. A reakció időtartama általában kb. 2—8 óra. A reakció befejezte után a reakciókeveréket szükség esetén színtelenítjük, derítjük, pH = kb. 3—5-ig savanyítjuk, majd a termék kicsapása céljából hűtjük. Az így kapott ter-30 méket valamely önmagában ismert módszerrel, például alkalmas oldószerből végrehajtott átkristályosítással, alkalmas adszorbensen végzett kromatográfiával vagy e módszerek kombinálásával tisztítjuk. Amennyiben a szükséges reakciókomponensek, azaz 35 a megfelelően helyettesített II általános képletű helyettesített anilinek (amely általános képletben R2, R 3 , R 4 , R5 és R 6 a fent meghatározott jelentésűek), amelyeket előbb diazóniumsóvá alakítunk, majd a fent ismertetett módon ciánacetiluretánnal reagáltatunk, kereske-40 delmileg nem állnak rendelkezésre, azokat a szakember számára ismert eljárásokkal, illetve módszerekkel állítjuk elő. Az I általános képletű végtermékekhez számos úton lehet eljutni. Például azokat az l általános képletű vegyületeket, amelyekben az R4 valamely IV 45 általános képletű csoportot jelent (míg R2 , R 3 , R 5 és R6 jelentése megegyezik a fent megadottakkal), az ehelyütt ismertetett módon (Slouka, idézett hely) olyan II általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, amelyekben az R4 valamely V vagy VI általános képletű 50 csoportot képvisel. R4 helyén valamely VI általános képletű csoportot tartalmazó II általános képletű vegyületek alkalmazása eredményeként természetesen tioszármazékot kapunk, amelyet azután ismert módszerek alkalmazásával, például hidrogénperoxiddal oxidálunk 55 a kívánt, R4 helyén valamely IV általános képletű csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületté. Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyekben az R4 valamely VII általános képletű csoportot képvisel, R2, R 3 , R 5 és R 6 jelentése pedig a fenti, a 60 megfelelő keton-származékok redukciójával állítjuk elő (ezekben az R4 valamely VIII általános képletű csoportot jelent). A nátriumbórhidrid hatékony redukálószer otyan I általános képletű ketonok redukálására, amelyeknél R2, R 4 és R 6 jelentése a fenti és az R 3 vagy R 5 65 helyettesítők legalább egyike hidrogénatomot jelent. 2
