166406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált alfa, alfa-difenil-imidazol- 2-metanolok előállítására

29 166406 30 43. példa «,a-Bisz(p-klór-fenil)-[l-metil-imidazol]-2-metanol A3, példa szerint előállított 9,6 g (0,030 mól) a,a-bisz(p-klór-fenil)-imidazol-2-metanol 100 ml acetonitrillel készült oldatához 60°-on hozzáadunk 500 mg pikrinsavat, 300 mg káliumjödidot és 1,45 g (0,036 mól) nátriumhidroxidot. Egy órai keverés után 55°-on hozzácsepegtetjük 4,7 g (0,033 mól) metiljodid 25 ml acetonitrillel készült oldatát. A keveréket 4 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot víz és dietiléter keverékével extraháljuk. A szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, az éteres fázist nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékhoz dietilétert adunk, és a csapadékot szűréssel elválasztjuk. A szilárd termék két részletét egyesítjük, izopropanolból kétszer és toluolból kétszer átkristályosítjuk, és 60—-80° forráspontú petroléterrel mossuk. A kapott a,a-bisz(p-klór-fenii)-l-metil-imidazol-2-metanol olvadáspontja 190—191°. 44. példa a,a-Bisz(p-trifluormetil-fenil)-[l-(metoximetil)-imidazol]-2-metanol 1,7 g (0,015 mól) l-(metoximetii)-imidazol és 1,8 g (0,015 mól) N,N,N',N'-tetrametil-etiléndiamin 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához — 60°on nitrogénatmoszférában keverés közben hozzácsepegtetünk 9,1 ml (0,015 mól) 15%-os n-hexános n-butillítium-oldatot. A keverést 1,5 óra hosszat folytatjuk, majd ugyanilyen körülmények között hozzácsepegtetjük 2,9 g (0,0091 mól) 4,4'-bisz-(trifluor-metil)-benzofenon 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, mire a reakciókeverék színe világosvörösről sötétbarnára változik. A keveréket éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 40 ml víz hozzáadásával elbontjuk, dietiléterrel extraháljuk, és a kivonatot bepároljuk. A maradékot 2n sósav és dietiléter keverékével extraháljuk, az éteres fázist nátriumszulfáton szárítjuk, és az étert ledesztilláljuk. A maradékot 40—60° forráspontú petroléterrel néhányszor forraljuk, hogy a keton kiindulási anyagot eltávolítsuk, majd toluol és 28—40 ° forráspontú petroléter elegyéből egyszer és 100—140° forráspontú petroléterből kétszer átkristályosítjuk. A kapott a,a-bisz(p-trifluormetil-fenil)-[l-metoximetil)-imidazol]-2-metanol olvadáspontja 160—161°. 45. példa a,«-Bisz(p-klór-fenil)-{l-[(benziloxi)-metil]-imidazol}-2-metanol A 3. példa szerint előállított 9,2 ga,a-bisz(p-klór-fenil)-imidazol-2-metanol, 125 ml acetonitril és 1,5 g nátriumhidroxid keverékét egy óra hosszat keverjük, majd a homogénné vált reakciókeverékhez hozzáadunk 500 mg pikrinsavat és néhány kaliumjodid kristályt. 50°-on melegítés közben hozzácsepegtetjük 5,2 g benziloximetilklorid 50 ml acetonitrillel készült oldatát, majd 4 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A keveréket lehűtve szűrőn elválasztjuk, a szüredéket csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenziót dietiléterrel extraháljuk. A kivonatot nátriumszulfáton szárítjuk, az étert ledesztilláljuk, és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. 5 A kapott terméket 75 ml 60—80° forráspontú petroléterrel négyszer forraljuk, a petrolétert mindannyiszor dekantáljuk, majd a terméket izopropanolból újra kristályosítjuk, és 10 óra hosszat 110°-on vákuumban szárítjuk. A kapott a,a-bisz(p-klór-fenil)-{l-[(benziloxi)-10 -metil]-imidazol}-2-metanol olvadáspontja 139—141°. 46. példa 15 «,a-Bisz(p-klór-fenil)-[l-vinil-imidazol]-2-metanol 2,19 g (0,09 grammatom) magnéziumból és 10,9 g (0,1 mól) etilbromidból 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban visszafolyatás közben Grignard-reagenst állí-20 tunk elő, majd keverés közben 5 perc alatt hozzáadjuk 8,46 g (0,09 mól) 1-vinilimidazol 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, és a reakciókeveréket további 2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután 22,6 g (0,09 mól) 4,4'-diklór-benzofenon 50 ml 25 vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját adjuk hozzá, és visszafolyatás közben további 24 óra hoszszat melegítjük. Az egész eljárást nitrogénatmoszférában hajtjuk végre. A reakciókeveréket lehűlése után jég, víz és ammóniumklorid keverékére öntjük, dietiléterrel 30 extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A szilárd maradékot izopropanol és dimetilformamid keverékéből kétszer átkristályosítjuk. A kapott a,oc-bisz(p-klór-fenii)-[l-vinil-imidazoi]-2-metanol olvadáspontja 173,5—174°. 47. példa a,a-Bisz(p-klór-fenil)-[l-benzil-imidazol]-2-metanol 40 A 3. példa b) szakasza szerint előállított 19,2 g a,a-bisz(p-klór-fenil)-imidazol-2-metanol és 3 g nátriumhidroxid 250 ml acetonitrillel készült oldatát keverés és visszafolyatás közben egy óra hosszat melegítjük, majd 45 500 mg pikrinsavat, néhány kaliumjodid kristályt és 11,3 g benzilbromid 100 ml acetonitrillel készült oldatát adjuk hozzá. Keverés és visszafolyatás közben a reakciókeveréket 4 óra hosszat tovább melegítjük, majd éjjelen át állni hagyjuk. A keletkezett csapadékot szűrőn el-50 választjuk, és 3 liter dietiléterben feloldjuk. Ezt az oldatot telített nátriumklorid-oldattal mossuk, aktív szénnel színtelenítjük, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot metanol és dietiléter elegyéből átkristályosítva a,a-bisz(p-klór-fenil)-[l-benzil-imidazoi]-55 -2-metanolt kapunk. Olvadáspontja 167—168°. A találmány szerinti eljárás magában foglalja az I általános képletű terápiásán hatásos vegyületek vagy ezek nem mérgező savaddíciós sói közül hatóanyagként legalább egyet gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagok-60 kai együtt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását. A készítmények bármely, a gyógyszerek beadására szokásosan alkalmazott alakban készíthetők. A tabletták és labdacsok a szokásos módon, egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hígítóval vagy kötő-65 anyaggal, például laktózzal vagy keményítővel készít-15