166406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált alfa, alfa-difenil-imidazol- 2-metanolok előállítására
3 166406 4 általában két főcsoportba szokták sorolni. Ezeket a csoportokat legismertebb képviselőjük után (a) morfin típusú fájdalomcsillapítóknak és (b) aszpirin típusú fájdalomcsillapítóknak nevezik. Az első típusú fájdalomcsillapítószerek hatása erősebb, de ismeretes, hogy lényeges, néha komolyan káros mellékhatásokat, például kábultságot, csökkent légzést, toxikomániát, fizikai befolyásoltságot, emésztési zavarokat okoznak. A második típusú fájdalomcsillapítószerek szintén okoznak mellékhatásokat; az ebbe a csoportba sorolt vegyületek nagyon változatos szerkezete miatt ezek a mellékhatások a szalicilsavszármazékok okozta gyomorbántalmaktól az aminopirin okozta agranulocitózisig terjedhetnek. Az I általános képletű vegyületek fájdalomcsillapító hatását egy vagy több próba eredményeiből határozottan megállapítottuk. Az alkalmazott próbák a következők voltak: aj Caroll és Lim módszerével patkányokkal végzett próba [M. V. Carrol és R. K. S. Lim, Archiv, int. Pharmacodyn. 125, 383 (I960)]; b) Randall és Selitto módszerével patkányokkal végzett próba [L. O. Randall és J. J. Selitto, Archiv, int. Pharmacodyn. 111, 409—419 (1957)]; c) d'Amour-Smith módszerével patkányokkal végzett farkcsóválásos próba (F. E. d'Amour és D. I. Smith, J. Pharm. Exp. Therap. 72, 74—79 (1941)]; d) Egerekkel végzett forró lemez próba [G. Woolfe és A. D. Macdonald, J. Pharmacol. Exptl. Ther. 80, 300—307 (1944)]. Az a) próba a morfin típusú és az aszpirin típusú fájdalomcsillapítószerek között bizonyos megkülönböztetést tesz lehetővé; a b) próbában mindkét típusú fájdalomcsillapítószer hatásosnak mutatkozik; a c) próba a morfinhoz hasonlóan nagyon erős fájdalomcsillapítószereknél ad pozitív eredményt; a d) próba nem nagyon specifikus. A fentebb előnyös fájdalomcsillapítószerekként felsorolt I általános képletű vegyületek valamennyi említett próbában mind perorálisan, mind parenterálisan alkalmazva erősen hatásosaknak bizonyultak. A továbbiakban „A-vegyület"-nek nevezett a,a-bisz-(p-klór-fenil)-imidazol-2-metanollal a következő eredményeket kaptuk: a Randall-Selitto próbában az A vegyület AD100 adagja (vagyis az az adag, amely a fájdalomküszöböt 100%-kal növeli) az állatba perorálisan beadva 3,4 mg/testsúly kg; a d'Amour-Smith próbában az A vegyület ED50 adagja (vagyis az az adag, amely a patkányok 50%-át védi), perorálisan beadva 21 mg/testsúly kg, míg a morfin perorális adagolásakor ez az érték 45 mg/ testsúly kg. e) Az a,a-bisz(p-klór-fenil)-imidazol-2-metanollal egy speciális próbát is végrehajtottunk, hogy meghatározzuk, előidéz-e ez a vegyület fizikai befolyásoltságot. A Saelens és munkatársai szerinti próba [J. K. Saelens és munkatársai, Arch. int. Pharmacodyn. 190, (2), 213— 218 (1971)] az esetleges fizikai befolyásoltság gyors ellenőrzését teszi lehetővé, amint morfin esetében megállapították. Amikor az A vegyület hatását számos morfin típusú fájdalomcsillapítószer hatásával összehasonlítottuk, az eredmények a morfin típusú fájdalomcsillapítószereknél pozitívak és az A vegyületnél negatívak voltak. Hogy a morfin beadásával együttjáró egyes mellékhatásokat előidézi-e ez a vegyület, azt a következő próbákkal figyeltük meg: f) Kutyák viselkedésének megfigyelése a fájdalomcsilla-5 pítószer beadása után. Ismeretes, hogy kutyáknál a morfin hányást és csökkent légzést okoz. Az A vegyület ezeknek a hatásoknak egyikét sem idézte elő. A vegyület beadása után azonban csekély stimulálást, narkózisantagonizmust és narkózis okozta csökkent légzést figyel-10 tünk meg. g) Macskák viselkedésének megfigyelése a fájdalomcsillapítószer beadása után. Macskákban a morfin olyan nagy izgalmat okoz, hogy teljesen fékezhetetlenekké válnak ; az A vegyület beadása egyáltalán semmi izgalmat 15 nem váltott ki. h) Patkányok viselkedésének megfigyelése a fájdalomcsillapítószer beadása után. A morfin a patkányokat fásulttá teszi, de az A vegyület beadása után élénkítő hatást figyeltünk meg. 20 A jelen találmány szerinti oc,a-difenil-imidazol-2-metanolok közül a leghatásosabbak fájdalomcsillapító képessége a morfinéhoz hasonló; de mivel ezek a vegyületek nem mutatják a morfin komoly mellékhatásait, nem lehet ezeket „morfin típusú"-aknak 25 nevezni. Ezeket inkább egy harmadik csoportba kell besorolni. Az I általános képletű vegyületeket gyógyszerként eredeti állapotukban vagy nem toxikus savaddíciós sóik alakjában lehet használni, vagyis olyan sókként, amelyek 30 terápiás adagban használva az állati szervezet számára nem ártalmasak. Ilyen savaddíciós sók a szervetlen savak, például hidrogénhalogenidek (sósav, hidrogénbromid) és kénsav vagy szerves savak, például oxálsav, maleinsav, borkősav, citromsav, ecetsav, tejsav, boros-35 tyánkősav, fumársav és embonsav sói. Az adag mennyisége és az adagolás módja az emlősfaj jellegétől és a kezelt állapottól függ. Étvágytalanságot előidéző szerként felnőtt embereknek a perorális adag személyenként és naponként 25—200 mg lehet. 40 A fájdalomcsillapító hatású vegyületeket embereknek perorálisan személyenként és naponként 5—100 mg mennyiségben lehet beadni. A fájdalomcsillapításra használt injekciós oldatok koncentrációja általában 0,5—-2 mg/ml. 45 Az I általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű vegyületet — ebben a képletben R15 alkálifématomot, előnyösen lítiumatomot vagy reakcióképes szervesfémcsoportot, például —MgX általános képletű csoportot 50 jelent (az utóbbi képletben X halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot jelent); R14 olyan csoportot jelent, amely például hidrolízissel, oxidációval vagy hidrogénezéssel könnyen eltávolítható; és Rn és R 12 a fenti jelentésűek — egy III általános képletű vegyülettel 55 reagáltatunk — ebben a képletben Rx —R 10 a fenti jelentésűek —, és a keletkezett szerves fémkomplexből hidrolízissel eltávolítjuk az R15 atomot vagy atomcsoportot, és így olyan I általános képletű tercier alkoholt kapunk, amelynek képletében R13 hidrogénatomot jelent, 60 vagy olyan vegyületet kapunk, amelynek képletében az imidazolgyűrű nitrogénatomján R14 csoporttal van szubsztituálva, és amikor az utóbbi esetben a szubsztituens csoport nem azonos a kívánt termékben levő R13 csoporttal, akkor ismert módszerekkel eltávolítjuk az 65 említett szubsztituenst, és kívánság esetén ismert módsze-2
