166403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-acilamido-3-halogénmetil-CEF- 3-AM-4-karbonsavak és származékaik előállítására
166403 27 28 Ci—H), 4,75 és 4,93 (2H, AB-q, J 12 Hz, CH2CCl 3 ), 5,00 (1H, d, J 4,5 Hz, CB — H), 5,34 és 5,50 (2H, AB-q, Cff2 Br J 10 Hz), 5,97 és 6,22 (2H, AB-q, J 18 Hz, C2 —H 2 ), 6,26 és 6,47 (2H, AB-q, J 14 Hz, C6 H 5 Ciy 2 ). Elemi összetétel: C18 H 16 BrCl 3 N 2 0 5 S (558,7) Számított : C = 38,7%; H = 2,9%; N = 5,0%; S=5,7%; teljes halogén-tartalom: 4,00 ekv./mól vegyület; Talált: C = 38,6%; H =2,7%; N =4,8%; S=5,8%. teljes halogén-tartalom: 3,95 ekv./mól vegyület. II. Fény által iniciált brómozás N-bróm-szukcinimiddel kloroformban 15 C°-on 50 mg (0,104 mmol) 3-metü-7ß-fenilacetamido-cef-3--em-4-karbonsav-2,2,2-trikloretileszter-lß-oxid és 18,5 mg (0,104 mmól) N-bróm-szukcinimid 2,5 ml száraz, etanolmentes kloroformmal készült oldatát bedugaszolt csőben 15 C°-on tartjuk, és egy 100 wattos wolfram égővel világítjuk meg 22 órán át. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat kimutatja a 3-brommetil-7ß-fenilacet-amido-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-trikloretileszter-lß-oxid jelenlétét a reakcióelegyben. A vegyület azonosítását vékonyrétegkromatográfiás úton a B/2. I. példa szerint nyert anyag Rf értékével és jellemző rózsaszín színével, amit piridinnel bepermetezve, 5 percig 60— 80 C°-on melegítve, a piridin feleslegét elpárologtatva és a lemezt jódhexaplatinát reagenssel bepermetezve kapunk, összehasonlítva végezzük. III. Azo-bisz-izobutironitrillel iniciált brómozás N-bróm-szukcinimiddel forró kloroformban 5 ml száraz, etanolmentes kloroformban oldott 102,5 mg (0,214 mmól) 3-metil-7ß-fenilacetamido-cef-3-en>4--karbonsav-2,2,2-trikloretileszter-lß-oxidot, 56 mg (0,311 mmól) N-bróm-szukcinimidet és 5 mg azo-bisz-izobutironitrilt visszafolyatás közben melegítünk sötétben. 2 és fél óra múlva 20 mg (0,111 mmól) N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá, és a forralást folytatjuk a reakció kezdetétől 4 és fél óra elteltéig. Az oldatot leszűrjük, és 20 x20 cm-es, Kieselgel HF254+366 adszorbenssel 2 mm vastagon bevont vékonyrétegkromatografáló lemezre visszük fel, ezt 4 : 1 arányú metilénklorid-aceton eleggyel futtatjuk. A termék sávját eltávolítjuk, és 100 ml 1 : 1 arányú metilénklorid-aceton elegygyel extraháljuk. A szerves oldat bepárlásával 36 mg (30%) 144—149 C°-on olvadó 3-brommetil-7ß-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter-lß-oxidot kapunk, Xmax 283 nm (E}"7 ^ 151). IV. Fénnyel aktivált brómozás molekuláris brómmal 25 ml száraz, etanolosmentes kloroformban oldott 500 mg (1,04 mmól) 3-metil-7ß-fenilacetamido-cef-3--em-4-karbonsav-2,2,2-trikloretileszter-lß-oxidot nitrogén atmoszférában 100 wattos wolfram lámpával megvilágítva visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítünk. Ehhez az oldathoz 100 ml száraz, etanolmentes kloroformban oldott 0,1 ml, 312 mg (1,73 mmól) brómot adagolunk 70 percen át. A reakció végbementele után (95 perc) a folyadékot bepároljuk, a visszamaradó olajat Kieselgel G-n (50 g, 0,05—0,2 mm) kromatogra-5 faljuk tisztítás céljából, 9 : 1 arányú metilénklorid-aceton eluáló eleggyel. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítve 198 mg (34%) 3-brómmetil-vegyületet kapunk halványsárga kristályok alakjában, melyek 158—160 C°-on olvadnak, Xmax 283 nm (E}°4 171). Ennek a ter-10 terméknek kis részét aceton és 60—80 C° forráspontú petroléter elegyéből átkristályosítva 163—168 C°-on olvadó fehér tűket kapunk, (<x)D +32° (c=0,69), Xmi)X 284 nm (e 9500). Elemi összetétel: C18 H 16 BrCl 3 N 2 0 5 S (558,7) 15 Számított: C =38,7%; H =2,9%; N =5,0%; S=5,7%; teljes halogén-tartalom: 4,00 ekv./mól vegyület; Talált: C =38,7%; H =2,9%; N =4,9%; 20 S=5,7%; teljes halogén-tartalom: 3,92 ekv./mól vegyület. 25 V. Brómozás N-bróm-kaprolaktámmal 5 ml száraz, etanolmentes kloroformban oldott 97 mg (0,202 mmól) 3-metil-7ß-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-trikloretileszter-lß-oxidot és 44 mg (0,23 30 mmól) N-bróm-kaprolaktámot visszafolyatás közben nitrogénatmoszférában forralunk, és egy 100 wattos wolfram égővel világítjuk meg 2 órán át. Az aranyszínű oldatot ezután lehűtjük, és 20 x20 cm-es, Kieselgel HF254+366 adszorbenssel 2 mm vastagon bevont, prepa-35 ratív vékonyrétegkromatografáló lemezre visszük fel, és a lemezt 4 : 1 arányú metilénklorid-aceton eleggyel futtatjuk. A 0,35 Rf értékű sávot eltávolítjuk és 250 ml 1 : 1 arányú metilénklorid-aceton eleggyel extraháljuk. Az így nyert szűrlet bepárlásakor 21 mg (22%) 40 kiindulási anyagot kapunk krémszerű szilárd anyag alakjában. Xmax 269 nm (Ej^ 159). A 0,5 R, értékű sávból hasonló kezeiésután 17mg(15%)fenti 3-brómmetil- végy ül ;tet kapunk krémszerű szilárd anyag alakjában, Xmax 283 nm (Ej°t 153). VI. Brómozás N-bróm-ftálimiddel 102 mg (0,21 mmól) 3-metil-7ß-fenilacetamido-cef-3-50 -em-4-karbonsav-2,2,2-trikloretileszter-lß-oxid és 72 mg (0,30 mmól) N-bróm-ftálimid 5 ml száraz, etanolmentes kloroformmal készült oldatát nitrogénatmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítünk és egy 100 wattos wolfram égővel világítjuk meg 5 és fél 55 órán át. A reakcióelegyet lehűtjük és 20 x20 cm-es, Kieselgel HF254. 386 adszorbenssel 2 mm vastagon bevont preparatív vékonyrétegkromatografáló lemezre visszük fel, és futtatószerként 4 : 1 arányú metilénklorid-aceton elegyet használunk. A megfelelő sávok fel-60 dolgozásával 63 mg kiindulási anyagot (50% az E}^, értékek alapján), Xmax 270 nm (E}"7 ^ 129), és 61 mg 3-brómmetil-vegyületet (32% az Elcm értékek alapján), Xmax 284 nm (Ej" 7 ?, 111) kapunk. Mindkét vegyületet fehér szilárd anyag alakjában kapjuk, ftálirniddel szeny-65 nyezve, 14
