166403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-acilamido-3-halogénmetil-CEF- 3-AM-4-karbonsavak és származékaik előállítására
29 166403 30 VII. Fotokémiai úton iniciált brómozás 1,2-diklóretánban 20 C°-on 400 ml 1,2-diklóretánban oldott 5 g (10,4 mmól) 3-metil-7ß-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2--triklóretilészter-lß-oxidot 20 C°-on száraz nitrogénatmoszférában 2,80 g (15,7 mmól, 1,51 ekv.) N-bróm-szukcinimiddel keverjük. A reakcióelegyet 125 wattos, közepes nyomású Hanovia higanygőzlámpával világítjuk meg Pyrex szűrőn keresztül, és a hőmérsékletet az egész reakció alatt 20 C°-on tartjuk. 3 óra múlva az oldatot 2 x 100 ml vízzel mossuk, a vizes fázisokat egyesítjük, majd 50 ml 1,2-diklóretánnal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk, a visszamaradó barna gyantát pedig 150—200 g Kieselgel G-n kromatografáljuk 9 : 1 arányú metilénklorid-aceton oldószerrel. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk, majd metanollal elpépesítjük és újra bepároljuk, és így törtfehér kristályos anyag alakjában 2,501 g (43%) 158—165 C°-on bomlás közben olvadó 3-brommetil-7ß-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter-lß-oxidot kapunk. (a)D +31°, Xmax 282,5 nm (E}°4 170). Az előbbi vegyületet tartalmazó frakciókat megelőző frakciókat bepároljuk és metanollal elpépesítjük, amikoris halványsárga szilárd anyag alakjában 0,643 g, 183—186 C°-on olvadó nyers 3-brommetil-7ß-(DL-2-brom-2-fenilacetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-trikloretileszter-lß-oxidot kapunk, (a)D + 15,9°, X max 278,5 nm (E}°^ 147), amelyet hiteles mintával való összehasonlítás alapján vékonyrétegkromatográfiával és PMR vizsgálattal azonosítunk. VIII. Fotokémiailag iniciált brómozás 1,2-diklóretánban 0 C°-on 400 ml 1,2-diklóretánban oldott 5 g (10,4 mmól) 3--metil-7ß-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2--trikloretileszter-lß-oxidot 0 C°-on száraz nitrogén atmoszférában 2,80 g (16,7 mmól, 1,51 ekv.) N-bróm-szukcinimiddel keverünk. Az elegyet egy órán át 125 wattos, közepes nyomású Hanovia higanygőz lámpával világítjuk meg Pyrex szűrőn keresztül, a hőmérsékletet az egész reakció alatt 0 C°-on tartjuk. Az oldatot 2 x 100 ml vízzel, és az egyesített vizes fázisokat 50 ml 1,2-diklóretánnal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk. A kapott sárga olajat 160 g Kieselgel G-n kromatografáljuk 9 : 1 arányú metilénklorid-aceton oldószerrel. Ezúton törtfehér szilárd anyag alakjában 2,805 g (48%), 156—164 C-.on bomlás közben olvadó 3-brommetil-7ßTfenilacetamido-cef-3-em-4--karbonsav-2,2,2-triklóretilészter- lß-oxidot kapunk, (a)D + 30°, X max 283 nm (E 1 ^ 171,5). Az előbbi vegyületet tartalmazó frakciókat megelőző frakciókat egyesítjük és metanollal elpépesítjük, amikor is 1,256 g 180—186 C°-on bomlás közben olvadó nyers 3-brómmetil-7ß-(DL-2-brom-2-fenilacetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter-lß-oxidot kapunk, (oc)D + 9,8° (c =0,48), Xmax 278,5 nm (EJ% 139), melyet hitelesített mintával való összehasonlítás alapján vékonyrétegkromatográfiával és PMR vizsgálattal azonosítunk. IX. Fotokémiailag iniciált brómozás 1,2-diklóretánban—20 C°-on. 400 ml 1,2-diklóretánban oldott 5,0 g (10,4 mmól) 5 3-metil-7ß-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2--trikloretileszter-lß-oxidot —20 C°-on száraz nitrogén atmoszférában 2,78 g (15,6 mmól, 1,5 ekv.) N-bróm-szukcinimiddel keverünk. Az elegyet 3 és fél óráig 125 wattos közepes nyomású Hanovia higanygőz lám-10 pávai világítjuk meg, a hőmérsékletet az egész reakció alatt —20 C°-on tartjuk. Az oldatot ezután 2 x 200 ml vízzel, és az egyesített vizes fázisokat 50 ml diklóretánnal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk, amikor is narancssárga színű szilárd anya-15 got kapunk, melyet 250 g Kieselgel G-n kromatografálunk 9 : 1 arányú metüénklorid-aceton oldószerrel. Ezúton két részletben 3-brommetil-7ß-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter-lß-oxidot kapunk, mindkét részletben törtfehér szilárd anyag alak-20 jában, melyek a következő jellemzőkkel rendelkeznek: I. 0,904 g (15,5%), olvadáspont: 150—155 C° (bomlás), («)D +31,5°, X max 282,5 nm (E}% 165) II. 2,306 g (39,8%), olvadáspont 156—168 C° (bomlás), (a)D + 36,7°, X max 282, 5 nm (Ei* 168). 25 Az előbbi terméket tartalmazó frakciókat megelőző frakciókat egyesítjük és bepároljuk, majd metanollal elpépesítve 0,751 g (11,3%) 191—192 C°-on bomlás közben olvadó 3-brommetil-7ß-(DL-2-brom-fenilacetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-trikloretileszter-lß-30 -oxidot kapunk, (a)D +5,1°, X max 281,5 nm (Ej% 152). X. Fény által iniciált brómozás N-bróm-szukcinimid-35 del, forró benzolban 500 ml benzolban oldott 5 g (10,4 mmól) 3-metil-7ß-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-trikloretileszter-lß-oxidot nitrogén atmoszférában keve-40 rünk és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítünk, miközben 8 darab 40 wattos fluoreszkáló szakaszos fényt kibocsátó lámpával világítjuk meg. 3 g (16,85 mmól) N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá, és az elegyet 30 percen át visszafolyatás közben forraljuk, 45 majd bepároljuk. A visszamaradó sárga gyantát 10 ml 10 : 1 arányú metilénklorid-aceton elegyben oldjuk, és 150 g Kieselgel G-n (0,05—0,2 mm) kromatografáljuk 10 : 1 arányú metilénklorid-aceton eluáló eleggyel. Ezúton 2,40 g (41%) 3-brómmetil-vegyületet kapunk 50 krémszerű szilárd anyag alakjában, mely 150—155 C°-on olvad, (oc)D + 31°, Xmax 283 nm (Ejä 164). Ez a termék vékonyrétegkromatográfiás viselkedése és infravörös, valamint protonmágneses rezonancia spektruma alapján azonos a termékvegyület hiteles mintáéval. A 3-55 -brómmetil-vegyületet tartalmazó frakciók előtti frakciókat egyesítjük és aceton-éter eleggyel elpépesítjük, amikor is fehér szilárd anyag alakjában 190—192 C°-on bomlás közben olvadó 3-brommetil-7ß-(DL-2-brom-fenilacetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklór-60 etilészterr-lß-oxidot kapunk, («)D +15,3°, X max 282 nm (Ej* 163), vmax (CHBr 3 ) : 3350 (NH), 1798 (azetidin-2-on), 1735 (COOR), 1670 és 1510 (CONH), 1045 cm"1 (S^O). T :1,09 (1H, d, J 8 Hz, N#), 2,42 és 2,64 (5H, két m, C6 ÍQ, 4,00 (1H, s, C 6 H 5 CHBr), 4,08 (1H, 65 dd, J 4,5 és 8 Hz, C7 — H), 4,15 és 4,93 (2H, AB-q, J 12 15
