166403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-acilamido-3-halogénmetil-CEF- 3-AM-4-karbonsavak és származékaik előállítására
166403 25 26 8820), v max 3356 (NH), 1755 (azetidin-2-on), 1725 (COOR), 1695, 1675 és 1515 (CONH), 1020 és 1045 (S-*0).T(CDCl3+Me 2 SO-d 6 nyomok): 1,42 (1H, d, J 9 Hz, Nff), 2,3—2,7 (5H, m, C6H 5 ), 4,21 (1H, dd, J 4,5 és 9 Hz, C7— H), 4,24 és 4,26 (1H, 2s, C6H 5 CiiBr, diasztereomer pár), 4,93 és 5,18 (2H, AB-q, J 12,5 Hz, C02CÄ 2 CC1 3 ), 5,12 (1H, d, J 4,5 Hz, C6— H), 6,2 és 6,64 (2H, AB-q, J 18 Hz, C2—H 2 ). Elemi összetétel: C18 H 16 BrCl 3 N 2 0 5 S (558,7) Számított: C = 38,7%; H = 2,9%; N = 5,0%; S=5,7%; teljes halogén-tartalom: 4 ekv./ mól; Talált: C = 39,0%; H =3,0%; N =4,7%; S=5,7%; teljes halogén-tartalom: 3,94 ekv./mól. B/l. példa 3-Metil-7ß-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-metileszter-lß-oxid brómozása 3-brómmetil-7(3-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-metilészter-l(Í-oxid előállításához I. Fénnyel iniciált brómozás N-bróm-szukcinimiddel, forró kloroformban 100 ml száraz, etanolmentes kloroformban oldott 1,45 g (4 mmol) 3-metil-7ß-fenilacetamido-cef-3-em-4--karbonsav-metileszter-lß-oxidot és 1,25 g (7 mmól) N-bróm-szukcinimidet nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben forralunk és egy 100 wattos wolfram lámpával 1 órán át besugározzuk. A reakcióelegyet térfogatának felére pároljuk be, és 8 darab 40 x 20 cm-es, Kieselgel HF254_,_3 66 adszorbenssel 2 mm vastagon bevont vékonyrétegkromatográfíás lemezre visszük fel. A lemezeket 4:1 arányú metilénklorid-aceton eleggyel futtatjuk, és a 0,4 R f értékű sávokat eltávolítjuk, egyesítjük, és 600 ml 1 : 1 arányú metilénklorid-aceton elegygyel extraháljuk. Az így nyert szerves oldat bepárlásával halvány krémszerű anyag formájában 423 mg (24%) 170—178 C°-on bomlás közben olvadó 3-brommetil-7ß-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-metileszter-lß-oxidot kapunk, («)D + 50°, Xmax 280,5 nm (E}% 209), vmax 1772 (azetidin-2-on), 1702 (COOCH3 ), 1640 és 1516 (CONH), és 1026 cm-1 (S-*0).T : 5,37 és 5,55 (2H, AB-q, J 5 Hz, CH2 Br). Ennek a terméknek egy részét hideg metilénkloriddal mosva tovább tisztítjuk, amikoris 193—194 C°-on bomlás közben olvadó fehér anyagot kapunk, («)D + 60°, Xmax 281 nm (s 9960). Elemi összetétel: C17 H 17 BrN 2 0 5 S (441,3) Számított: C =46,3%; H =3,9%; Br = 18,1%; N =6,35%; S =7,3%; Talált: C =46,7%; H =3,9%; Br = 18,0%; N =5,6%; S =7,4%. A termék vékonyrétegkromatogramját piridinnel bepermetezve, 2-3 percig 60—80 C°-ra melegítve, a piridin feleslegét vákuumban elpárologtatva, a lemezt kálium-hexajodoplatinát reagenssel bepermetezve bíbor-rózsaszínű foltokat kapunk. II. Azo-bisz-izobutironitrillel iniciált brómozás forró kloroformban 15 ml száraz, etanolmentes kloroformban oldott 5 150 mg (0,43 mmól) 3-metil-7ß-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-metüeszter-lß-oxidot, 80 mg (0,45 mmól, 1,05 ekv.) N-bróm-szukcinimidet és 5 mg (0,037 mmól) azo-bisz-izobutironitrilt nitrogén atmoszférában visszafolyatás közben melegítünk 9 és fél órán át, majd bepá-10 roljuk. A visszamaradó narancssárga olajat minimális térfogatú 4 : 1 arányú metilénklorid-aceton elegyben oldjuk, és 10 g Kieselgel G oszlopon kromatografáljuk 4:1 arányú metilénklorid-aceton eluáló eleggyel, miközben 10 ml-es frakciókat szedünk. A 10. és 11. frak-15 ciókat egyesítjük és bepároljuk, és így 65 mg (35%) 125—-160 C°-on bomlás közben olvadó 3-brómmetil-7ß-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-metileszter-lß-oxidot kapunk törtfehér kristályos anyag alakjában, Xmax 280 nm (Ej°^ 154), az infravörös és protonmágneses 20 rezonancia spektroszkópia, valamint a vékonyrétegkromatográfia szerint a B/l. I. példában leírt vegyülettel azonos. 25 B/2. példa 3-Metil-7ß-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-trikloretileszter-lß-oxid brómozása 3-brómmetil-7ß-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-30 -trikloretüeszter-lß-oxid előállítására I. Fény által iniciált brómozás N-bróm-szukcinimiddel forró kloroformban 35 9,584 g (20 mmól) 3-metil-7ß-fenilacetamido-cef-3--em-4-karbonsav-2,2,2-trikloretileszter-lß-oxid 300 ml száraz, etanolmentes kloroformmal készült oldatát nitrogén atmoszférában visszafolyatás közben melegítjük, és 8 db fluoreszkáló vonalas fényt kibocsátó 40 wattos 40 lámpával világítjuk meg. 890 mg (5 mmól) N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá, és az elegyet egy és háromnegyed órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 6 x 890 mg N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá 15 perces időközökben. Az elegyet ezután 45 bepároljuk, és így barna gyantát kapunk, melyet 50 ml 9 : 1 arányú metilénklorid-aceton elegyben oldunk, és Kieselgel G-n (400 g, 0,05—0,2 mm) kromatografáljuk 9 : 1 arányú metilénklorid-aceton eluáló eleggyel. Ezúton 2,35 g (21%) fenti 3-brómmetil-vegyületet kapunk 50 krémszerű anyag alakjában, mely 153—162 C°-on olvad, (a)D +35° (c=0,78), X max 283 nm (Eí% 159). Azokat a kromatografálás során kapott frakciókat, amelyek a fenti anyagot tartalmazó frakciókat közvetlenül megelőzik, 1 : 1 arányú aceton-éter eleggyel elpépesítjük a 55 kevésbé poláris szennyezések eltávolítása végett. így újabb mennyiségű (600 mg, 11%) 3-brómmetil-vegyületet kapunk krémszerű szilárd anyag alakjában, mely 144—157 C°-on olvad, (a)D +31°, Xmax 283 nm (Ej% 165). Ennek a terméknek kis részét 2 : 1 arányú ace-60 ton-éter elegyből átkristályosítva fehér kristályok alakjában a 3-brómmetil-vegyületet kapjuk, mely 163— 166 C°-on olvad, (<x)D + 32°, Xmax 284 nm (s 9500), vmax 1784 (azetidin-2-on), 1783 (COOR), 1654 és 1526 (CONH), és 1036 cm-1 (S^O).T : 1,48 (IH, d, J 8 Hz, 65 NH), 2,72 (5H, s, C6 H 5 ) 4,11 (IH, dd, J 4,5 és 8 Hz, 13
