166403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-acilamido-3-halogénmetil-CEF- 3-AM-4-karbonsavak és származékaik előállítására
23 166403 24 205), inflexió 273 nm-nél (E}°4 165) és halványsárga hab alakjában 3-metil-7ß-fenoxiacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-t-butilészter-la-oxidot kapunk, melyet acetonból átkristályosítva 1,33 g 95—110 C°-on olvadó fehér kristályos anyagot kapunk. (a)p —125°, Amax 263 nm (s 6500) és 268 nm (e 6700), inflexió 274,5 nm-nél (s 5450), vmax 3252 és 3210 (NH), 1760 (azetidin-2-on), 1716 (COOR), 1700 és 1540 (CONH) és 1024 cm"1 (S-O). T : 0,71 (IH, d, J 9 Hz, NH), 2,5—3,1 (5H, m, C6 # 5 OCH 2 ), 4,34 (IH, dd, J 9 és 4,5 Hz, C7 — H), 5,22 (IH, d, J 4,5 Hz, Cg—H), 5,38 (2H, s, C6 H 5 OCff 2 ), 5,86, 6,42 (2H, AB-q, J 17 Hz, C2 —H s ), 7,98 (3H, s, C3 — CH3 ), 8,50 [9H, s, COOC(CH3 ) 3 ], 7,90 (kb. 0,3 M aceton). Elemi összetétel: C20 H 24 N 2 O e S (420,5) Számított: C = 57,1 %; H = 5,75%; N = 6,7%; S=7,6%; Talált: C = 57,2%; H = 5,9%; N = 6,2%; S = 7 2°/ • C =56,9%; H = 6,0%; N= 6,3%. A kromatografált lß-oxid kis részét metanol-petroléter elegyből átkristályosítva egy 84—91 C°-on olvadó anyagot kapunk, (a)D +78", Á max 263 nm (e 9150) és 267,5 nm (e 9250), inflexió 273 nm-nél (s 7350), vmax 3375 és 3280 (NH), 1765 (azetidin-2-on), 1715 (COOR), 1660, 1670 és 1520 (CONH), és 1045 cm"1 ) S-O). T : 1,88 (IH, d, J 10 Hz, NH), 2,5—3,1 (5H, m, C6 # 5 OCH 2 ), 4,03 (IH, dd, J 10,5 Hz, C7 — H), 5,06 (IH, d, J 5 Hz, Cg—H), 5,32 (2H, s, Ce H 5 OCfir 2 ), 6,15, 6,39 (2H, AB-q, J 19 Hz, C2 —H 2 ), 7,99 (3H, s, C3 —CH 3 ), 8,49 [9H, s, COOCÍCffgy. Talált: C =56,4%; H =5,7%; N=6,6%; S =7,5%. A/11, példa 7ß-Formamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-lß-oxid 50 ml 98—100 %-os hangyasav és 13 ml ecetsavanhidrid elegyéhez keverés közben 21,4 g (0,1 mól) 7ß-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavat adunk. A fekete reakcióelegyet 20 C°-on 1 órán át keverjük, majd 5 C° körüli hőmérsékletre hűtjük le, és 17,4 ml (0,1 mól) 43,7%-os perecetsavat adagolunk hozzá 15 perc alatt. Az adagolás végén világosbarna anyag ülepszik le. A reakcióelegyet 50 ml vízzel hígítjuk és további 10 percig keverjük, majd leszűrjük és a szilárd anyagot 30 ml vízzel mossuk, szárítjuk, és a kapott 10,63 g terméket 120 ml forró vízből kikristályosítjuk. így 6,18 g (24%) 7ß-forjamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-lß-oxidot kapunk, mely 165—168 C°-on olvad, megszilárdul, majd újra olvad 185—193 C°-on. («)g +293° (c = l,13, víz), (a)f? +211° (c = l,09, Me2SO), X max (pH 6 foszfát) : 255 nm (E}°t 329, s 8500), vmax (Nujol) : 3300 (NH), 3620 és kb. 2600 (OH, monomer és dimer), 1770 (azetidin-2-on), kb. 1760 és 1720 (COOH, monomer és dimer), 1660 és 1535 (CONH) és 990 cm-1 (S^O). T(D2 0, NaHCO3 ):l,80 (IH, s, CffO), 4,12 (IH, d, J 5 Hz, C7 — H), 5,14 (IH, d, J 5 Hz, Cg—H), 6,36 (2H, s, C2 —H 2 ), 8,04 (3H, s, C3 —CH 3 ). Elemi összetétel: C9 H 10 N 2 O 5 S (258,3) Számított: C =41,85%; H =3,9%; N = 10,85%; S = 12,4%; Talált: C = 37,5%; H= 4,0%; N= 9,9%; S = 12,2%; C = 37,85%; H = 4,0%; N = 9,6%. A vegyület valószínűleg hidrát. A/12, példa 10 7ß-(DL-2-bromfenilacetamido)-3-metil-cef-3-em-4--karbonsav-2,2,2-trikloretileszter-lß-oxid a) 7ß-(DL-2-bromfenilacetamido)-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter 15 40 ml száraz metilénkloridban feloldunk 3,5 g (10,1 mmol) 7ß-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2--triklóretilésztert és 2,5 g (12,1 mmól) diciklohexil-karbodiimidet. Lassan 10 ml száraz metilénkloridban 20 oldott 2,6 g (12,1 mmól) DL-brómfenilecetsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 25 C° körüli hőmérsékleten 2 órán át, majd 5 C°-on egy éjszakán át keverjük, leszűrjük, és a szűrletet barna olajjá pároljuk be. Az olajat 50 ml etilacetátban oldjuk, és 2 x 50 ml híg nátrium-25 hidrogénkarbonát oldattal és 50 ml sóoldattal mossuk és bepároljuk, majd a kapott olajat 10 ml éterrel hígítjuk és petroléterrel kicsapjuk. így krémszerű anyag alakjában 4,80 g (88,5%) 98—115 C°-on olvadó 7ß-(DL-2-brómfenilacetamido)-3-metil-cef-3-em-4-kar-30 bonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk, («)D + 62° (CHClg), vmax 3275 (NH), 1766 (azetidin-2-on), 1730 (COOR), és 1660 és 1535 cm"1 (CONH). f(CDCl 3 ) : 2,3 —2,8 (5H, m, Cg—H5 ), 4,28 és 4,32 (IH, 2 szuperponált dd, J 4,5 és 9 Hz, C7 — H, diasztereomer pár), 4,55 és 35 4,56 (IH, 2s, PhGfiTBr, diasztereomer pár), 4,99 (IH, d, J 4,5 Hz, Cg—H), 5,04 és 5,24 (2H, AB-q, J 12 Hz, COOCH2 CCl 3 ), 6,48 és 6,77 és 6,48 és 6,80 (2H, 2 szuperponált AB-q, J 19 Hz, C2 — H2 , diasztereomer pár), 7,80 (3H, s, C3 — CH3 ). 40j Elemi összetétel: C18 H 16 BrCl 3 N 2 0 4 S (542,7): Számított: C = 39,8%; H = 3,0%; N = 5,2%; S = 5,9%; teljes halogén-tartalom: 4 ekv./ mól Talált: C = 40,8% és 40,7%; H = 3,1%; N = 5,2% 45 és 5,2%; S =5,8%; teljes halogén-tartalom: 3,94 ekv./mól b) 7ß-(DL-2-bromfenilacetamido)-3-metil-cef- 3-em-50 -4-karbonsav-2,2,2-trikloretileszter-lß-oxid 40 ml metilénkloridban oldott 1,54 g (2,85 mmól) 7ß-(DL-2-bromfenilacetamido)-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert 0,54 ml térfogatú, mint-55 egy 40%-os perecetsav ecetsavas oldatával reagáltatunk 25 C° körüli hőmérsékleten keverés közben néhány percig. 0,5 g nátriumhidrogénkarbonátot adunk hozzá, és a keverést 5 percig folytatjuk. Ezután az elegyet leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk, minek eredményeként 60 fehér szilárd anyag formájában 7ß-(DL-2-bromfenilacetamido)-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter-lß-oxid marad vissza, mely további tisztítás nélkül használható a továbbiakban. A nyers terméket acetonból átkristályosítva 199—204 C°-on olvadó ana-65 litikai mintát kapunk, (a)D +110°, X max 267 nm (s 12
