166403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-acilamido-3-halogénmetil-CEF- 3-AM-4-karbonsavak és származékaik előállítására
21 166403 22 rancssárga habot kapunk, mely 20 ml metanollal elpépesítve törtfehér szilárd anyag formájában 3-metil-7ß-(2,2,2-triklóretoxikarbornlamino)-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert ad. Xmax 262 nm (E}°^ 113,5). Etanolból való átkristályosítással analitikai mintát kapunk, mely 179—181,5 C°-on olvad. (a)D +70°, X max 262 nm (s 6000), vmax (CHBr 3 ) : 3410 (NH), 1780 (azetidin-2-on), 1740 és 1520 (NHCOOR) és 1740 cm"1 (COOR), T(CDC13 ) : 3,97 (1H, d, J 9,5 Hz, NH), 4,34 (1H, dd, J 9,5 Hz, C7 —H), 4,91 (1H, d, J 5 Hz, Cg—H), 4,91, 5,08 (2H, AB-q, J 12 Hz, COOC#2 CCl 3 ), 5,17 (2H, s, NHCOOCff2 CCl 3 ), 6,34, 6,73 (2H, AB-q, J 18 Hz, C2 —H 2 ), 7,74 (3H, s, C3 — CH3 ). Elemi összetétel: C13 H 12 C1 6 N 2 0 5 S (521,1) Számított: C = 30,0%; H = 2,3%; Cl = 40,8%; N =5,3%; S =6,2%; Talált: C = 30,3%; H = 2,4%; Cl = 40,2%; N =5,3%; S =6,5%. b) 3-Metil-7ß-(2,2,2-trikIoretoxikarbonilamino)-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-trikloretileszter-lß-oxid 5,24 g (10,07 mmol) 3-metil-7ß-(2,2,2-trikloretoxikarbonilamino)-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter 50 ml metilénkloriddal készült oldatához vízjég fürdőn való hűtés és keverés közben 2,0 ml (1,05 ekv.) 40%-os perecetsavat adagolunk 15 perc alatt. Ekkor fehér anyag válik ki az oldatból. A hűtött elegyet 30 percig keverjük, majd az anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 3,285 g (61%) 3-metil-7ß-(2,2,2-trikloretoxikarbonilamino)-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-trikloretileszter-lß-oxidot kapunk. (a)D + 66°, Xmax 269 nm (E}°^, 135). A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, és a szerves fázist 2 x 25 ml vízzel, 20 ml 4%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 15 ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A viszszamaradó szilárd anyagot metanollal elnépesítjük, és így az előbbi észter lß-oxidjanak kevésbbé tiszta másodtermékét kapjuk (1,60 g, 30%), mely 205—207,5 C°-on olvad, (tx)D +57°, X max 269 nm (E 1 ^ 135). Az első termék egy részének forró metanolból történő átkristályosításával analitikai mintát kapunk, mely 201—202 C°-on olvad bomlás közben. (a)D +71°, X max 269 nm (s 7500), vmax 3396 (NH), 1772 és 1764 (azetidin-2-on), 1750 (COOR), 1730 és 1516 (NHCOOR) és 1050 cm-1 (S^O).T : 2,50 (1H, d, J 9 Hz, NH), 4,26 (1H, dd, J 9,5 Hz, CT-H), 4,75, 4,87 (2H, AB-q, J 12 Hz, NHCOOCff2 CCl 3 ), 6,12 (2H, s, C 2 — H) 7,84 (3H, s, C3 —CíQ. Elemi összetétel: C13 H 12 Cl 6 N 2 O e S (537,1) Számított: C =29,1%; H =2,3%; Cl =39,6%; N =5,2%; S =6,0%; Talált: C = 29,3%; H = 2,3%; Cl = 39,0%; N = 5,1%; S =5,9%. A/10, példa 3-Metil-7ß-fenoxiacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-t-butilészter- lß-oxid a) 3-Metil-7ß-fenoxiacetamido-cef-3-em-4-karbon-t-butilészter 52 g (0,193 mól) 7ß-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-t-butilészter 200 ml száraz metilénkloriddal készült oldatához jeges-vizes fürdőben történő hűtés közben 30 ml száraz metilénkloridban oldott 12 ml etilénoxidot adunk. 25 ml száraz metilénkloridban oldott 33,2 g (0,194 mól) desztillált fenoxiacetilkloridot adunk hozzá 5 keverés közben 2 percig adagolva. Az elegyet 2 órán át keverjük, 2 x 70 ml 3%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, 70—70 ml vízzel, N-sósavoldattal és sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott habot 200 ml metilénkloridban oldjuk. Ennek az oldatnak 10 3 ml-ét újra bepároljuk, és így 1,13 g fehér habot kapunk, (<x)D +107°, X max 268,5 nm (s 7850), 274,5 nm (s 7000), inflexió 264 nm-nél (e 7500). vmax (CHBr 3 ) : : 3417 (NH), 1786 (azetidin-2-on), 1718 (COOR) és 1697 és 1530 cm"1 (CONH). i : 0,99 (1H, d, J 8,5 Hz, 15 NH), 2,5—3,2 (5H, m, C6 # 5 OCH 2 ), 4,34 (2H, s, C6 H 5 OCff 2 ), 6,38, 6,66 (2H, AB-q, J 18 Hz, C 2 —i? 2 ), 8,01 (3H, s, C3 —Cff 3 ), 8,52 [9H, s, COOC(Cff 3 ) 3 ]. Elemi összetétel: C20 H 24 N 2 O 5 S (404,5) Számított: C =59,4%; H =6,0; N =6,9%; S =7,7%; 20 Talált: C =58,3%; H =5,95%; N =6,7% S =7 7%• C = 58,4%; H = 6,0%; N = 7,0%. 25 b) 3-Metil-7ß-fenoxiacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-t-butileszter-lß-oxid Az a) bekezdés szerint előállított 3-metil-7ß-fenoxiacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-t-butilészter metilén-30 kloridos oldatának visszamaradt részét keverjük és —5 C°-ra hűtjük le. 34,4 ml (0,190 mól) 38,6%-os perecetsavat adagolunk hozzá 30 percen át, és a hőmérsékletet 5 C° alatt tartjuk. 1 :4 arányú aceton-metilénklorid futtatóeleggyel készített vékonyrétegkromatog-35 ram azt mutatja, hogy az oxidáció nem teljes, így 5 x 1 ml perecetsavat adunk a reakcióelegyhez, és folytatjuk a keverést, amíg a vékonyrétegkromatogram már csak nyomokban mutat át nem alakult szulfidot. A reakcióelegyet 3 x 100 ml 3%-os nátriumhidrogénkarbonát-40 -oldattal és 100 ml sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így gél keletkezik, amit 500 ml 1,2-diklóretánban oldunk. Az oldatot mintegy 200 ml-re bepároljuk, majd száraz 1,2-diklóretánnal 500 ml-re hígítjuk. Ennek az oldatnak egy részét, 62,2 ml-t, a B/10. példa I. bekezdésé-45 ben leírt eljáráshoz használjuk, a maradékot géllé pároljuk be, melyet 3 : 2 arányú metanol-petroléter elegygyel elpépesítünk, és hirtelen lehűtünk. A fehér kristályos anyagot összegyűjtjük és petroléterrel mossuk, így 41,54 g 3-metil-7ß-fenoxiacetamido-cef-3-em-4-50 -karbonsav-t-butileszter-lß-oxidot kapunk, mely 116— 120 C°-on olvad, 99—100 C°-on zsugorodik. (a)D + 55,5°, Xmax 262,5 nm (E 1 ^ 204) és 267 nm (Ej^ 207), inflexió 273 nm-nél (EJ"^ 165). A vékonyrétegkromatográfla szerint (1:4 arányú aceton-metilénklorid fut-55 tatóeleggyel) Rf 0,44 és halvány foltok R f 0,26 és 0,65-nél. A szűrlet bepárlásával és metanol-petroléter eleggyel való újra pépesítéssel 7,71 g másodterméket állítunk elő, mely 95—96 C°-on olvad, (a)D +71°, Xmax 263 nm (E}^, 211) és 267 nm (E}°^ 212), inflexió 60 273 nm-nél (E1 ^ 169). Az anyalúgot 350 g Kieselgel G-n 1 :4 arányú aceton-metilénklorid eluáló eleggyel kromatografálva 3,31 g át nem alakult kiindulási anyagot, 12,65 g, 92—95 C°-on olvadó 3-metil-7ß-fenoxiacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-t-butilészter - lß-oxidot 65 (a)D +73°, X max 263 nm (E}% 202) és 267,5 nm (E}^ 11
