166396. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyzetben éterezett 7-amino-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
9 166396 10 rehajtható. Más ismert acilezési módszer szerint aktív karbonsav-észterrel, például karbonsav-pentaklór-fenil-észterrel is acilezhetünk. Például 7-amino-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert tiofén-2-acetil-kloriddal reagáltatunk 5 nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó vizes acetonban és így 7-[2-(2-tienü)-acetamido]-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert állítunk elő. 7-Amino-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert fenoxi-ecetsavval reagáltatva tetrahidrofu- 10 rán/aceton oldószerkeverékben, EEDQ jelenlétében 7-[N-terc-butil-oxi-karbonil/D-alfa-fenil-glicil-amido]-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert kapunk. 7-amino-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitroben- 15 zilésztert mandulasav-O-karboxi-anhidriddel etil-acetátban reagáltatva 7-(D-alfa-mandelamido)-3-metoxi-3--cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert állítunk elő. A fenti módszerekben használható acilezőszerek például tienil-2-acetil-klorid, fenoxi-acetil-klorid, fenil- 20 -acetil-klorid, pentaklór-fenil-tienil-3-karboxilát, oxazol-2-acetil-bromid, tiazol-2-acetil-klorid, tetrazol-1--ecetsav, mandulasav-O-karboxi-anhidrid, 4-hidroxi-mandulasav-O-karboxi-anhidrid, 4-klór-fenoxi-acetil-bromid, benzoil-klorid, 4-ciano-benzoil-klorid, 4-ciano- 25 -fenil-acetil-klorid és 3,4-diklór-tiofenoxi-acetil-klorid. A találmány szerint előállítható 7-amino-3-alkoxi-3-cefem-karbonsavak és -észterek jellemző példái: 7-amino-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav, 7-amino-3-etoxi-3-cefem-4-karbonsav, 30 7-amino-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzil-észter, 7-amino-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-p-metoxibenzilészter, 7-ammo-3-metoxi-3-cefern-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter, 7-amino-3-etoxi-3-cefem-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter, 7-amino-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metilészter, 7-amino-3-benzhidril-oxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter, 7-amino-3-benzhidril-oxi-3-cefem-4-karbonsav és 7-amino-3-(3-metil-2-butenil-l-oxi)-3-cefem-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter. 7-Amino-3-alkoxi-3-cefem-karbonsav-észtereket úgy is előállíthatunk, hogy a cefalosporin C 3-éterszármazékról lehasítjuk a védett amino-adipoil-oldalláncot. Például 7-(5-propionamido-5-karboxi-valeramido)-3--metoxi-3-cefem-4-karbonsav-dibenzhidril-észtert foszfor-pentakloriddal reagáltatva piridin jelenlétében imino-halogenidet kapunk, melyet metanollal reagáltatva metil-enol-éter képződik. Az enol-éter könnyen hidrolizálható benzhidriI-7-ammo-3-metoxi-3-cefem-4-karboxiláttá. Az oldallánc lehasítását a foszfor-pentakloriddal való hasítás ismert módszereivel és szokásos körülményei között hajtjuk végre, vagyis úgy járunk el, mint cefalosporin C amino-adipoil-oldalláncának lehasításánál, amikor 7-amino-cefalosporánsav-észtereket állítunk elő. Ennek megfelelően a 7-(5-védett amino-5-karboxi-valeriamido)-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-diésztereket — ahol a védett aminocsoport klór-acetamido-, propionamido- vagy 2,4-diklór-benzamido-csoport — 3--éterszármazékokká (I általános képlet, R = 5-védett amino-5-karboxi-valeril-csoport) alakítunk át a fentebb leírt, találmány szerinti éterképző módszerrel. E vegyületek különösen értékes csoportját képezi a /. táblázat Cefalosporin-éterek antibiotikus spektruma Agar-korong módszer Mikroorganizmus Antibiotikum1 Koncentráció mg/ml Inhibiciós zóna (átmérő mm-ben)2 Mikroorganizmus A B 1,0 0,1 0,01 1,0 0,1 0,01 Staphylococcus aureus Bacillus subtilis Sarcina lutea Mycobacterium avium Saccharomyces pastorianus Neurospora crassa Candida tropicalis Fusarium moniliforme Trichophyton mentagrophytes Proteus vulgaris Salmonella gallinarum Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa Klebsiella pneumoniae Serratia marcescens Pseudomonas solanacearcum 31 44 33 T 20 23 21 23 31 24 32 23 0 15 T 13 13 22 10 16 T 34 42 29 24 24 28 23 34 25 27 23 14 16 15 26 16 15 13 T 1 A vegyület^7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav B vegyület=7-(D-mandelamido)-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav 2 ,,T"= nyomokban fellelhető inhibiciós zóna —=a vizsgált koncentrációnál nem figyelhető meg inhibiciós zóna
