166396. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyzetben éterezett 7-amino-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
11 166396 12 7-(5-propionamido-5-karboxi-valeramido)-3-metoxi-3--cefem-4-karbonsav, 7-(5-klór-acetamido-5-karboxi-valeramido)-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav és 7-[5-(2,4--diklór-benzamido)-5-karboxi-valeramido]-3-metoxi-3--cefem-4-karbonsav és könnyen eltávolítható diésztereik, főleg benzhidril-észtereik. Hasonlóképpen a megfelelő helyettesített 3-hidroxi-3-cefem-észterek is hasznos kiindulási anyagok ezen vegyületek előállításához. A fent leírt módszerekkel a cefalosporin C 7-metoxiszármazéka, amely egy Streptomycete fermentációs terméke [J. Am. Chem. Soc. 93, 2308 (1971)], 7-metoxi-3--hidroxi-3-cefem-észterré alakítható át. A közölt éterező reakcióval 3,7-dimetoxi-3-cefem-észtert állítunk elő és a védett amino-adipoil-oldalláncot foszfor-pentakloriddal piridin jelenlétében lehasítva 7-amino-3,7-dimetoxi-3-cefem-4-karbonsav-észtert, például benzhidril- vagy p-nitro-benzil-észtert kapunk. A 7--amino-3,7-dimetoxi-3-cefem-4-karbonsav-észtert is-A következő II. táblázat a találmány szerint előállított vegyületek minimális gátló koncentrációit (MIC) tartalmazza penicillin-rezisztens Staphylococcuses! szemben, szérum jelenlétében és szérum hozzáadása nélkül. A MIC-értékeket Byrson és Szybalski (Science 116, 45 (1952)] „Gradient Plate"-módszerével határoztuk meg. A következő III. táblázatban a vizsgált vegyületek jellemző Gram-negatív mikroorganizmusokkal szembeni MIC-értékeit közöljük. Az adatokat „Gradient Plate"-eljárással kaptuk. ///. táblázat Antibiotikus aktivitás Gram-negatív mikroorganizmusokkal szemben A vizsgált vegyület1 MICértéke Mikroorganizmus mcg/ml A B Shigella sp. 48,8 8,0 Escherichia coli 57,5 8,6 Klebsiella pneumoniae 11,2 4,5 Aerobacter aerogenes 9,9 4,3 Salmonella heidelberg 9,8 4,8 Pseudomonas aeruginosa >200 >200 Serratia marcescens >20Q 1 >200 1 Az A és B vegyület azonos az I. táblázat lábjegyzetében feltüntetett vegyületekkel. mert módszerekkel acilezve 7-acil-amido-3,7-dimetoxi-3-cefem-4-karboxilátokat kapunk. Az észtercsoportot eltávolítva 7-acil-amido-;3,7-dimetoxi-3-cefem-4-karbonsav antibiotikumot állítunk elő. Például 7-mandelami-5 do-3,7-dimetoxi-3-cefem-4-karbonsavat, 7-[2-(2-tieml)-acetamido]-3,7-dimetoxi-3-cefem-4-karbonsavat és 7--(3- vagy 4-hidroxi-mandelamido)-3,7-dimetometoxi-3--cefem-4-karbonsavat állíthatunk elő. A 3-éterezett 7-acil-amido-3-cefem-4-karbonsavak (I általános képlet, R=a általános képletű csoport, Rx = metil-, etil-, difenil-metil- vagy 3-metil-3-butenil-csoport, R2 — hidrogénatom) értékes antibiotikus vegyületek, melyek gátolják a Gram-pozitív és Gramnegatív mikroorganizmusok fejlődését. A következő I. táblázatban a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek minimális inhibíciós (gátló) koncentrációját (MIC) á felsorolt vegyületekre kapott adatok alapján ismertetjük. Az eredményeket standard agar-korong módszerrel kaptuk. //. táblázat A találmány szerinti eljárással előállított cefalosporin-éter antibiotikumok viszonylagosan nem-mérgező anyagok és eredményesen használhatók melegvérű emlősök fertőzéseinek leküzdésére gyógyszerészetileg hatásos, nem-mérgező adagolási forma parenterális alkalmazásával. A megfelelő adagolás 25—50 mg/testsúly kg. Egyes esetekben a fertőzés leküzdésére kisebb dózisok ismételt alkalmazása vezethet célhoz, míg más esetekben a kívánt hatás eléréséhez nagyobb adagokra van szükség. A találmány szerinti eljárással előállított antibiotikumok I általános képletű 3-metoxi-cefalosporinok, ahol R (a) általános képletű acilcsoport, Rx metilcsoport és R2 hidrogénatom. Az antibiotikumok különösen előnyben részesített csoportját azon I általános képletű vegyületek jelentik, ahol R' jelentése (c) általános képletű csoport, mely utóbbiban Z hidroxil-, Rx metilcsoport és R2 hidrogénatom. Ezen előnyben részesített vegyületek jellemző példái 7-(D-mandelamido)-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav, 7-(D-4-hidroxi-mandelamido)-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav, 7-(D-3-hidroxi-mandelamido)-3--metoxi-3-cefem-4-karbonsav, 7-[2-(2-tienil)-2-hidroxi-acetamido]-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav és 7-[2-(3--tienil)-2-hidroxi-acetamido]-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav. A találmány szerint előállított antibiotikus vegyületeket szabad sav formájában, vagy gyógyszerészetileg elfogadható, nem-mérgező só, mint nátrium- vagy káliumsó alakjában alkalmazhatjuk. Ezeket a sókat úgy Antibiotikus aktivitás penicillin -rezisztens Staphylococcussal szemben Vegyület Staphylococcus törzsek MIC mcg/ml Vegyület V—41 V—32 X—400* V—84 X . 1 NS3 . S NS s NS s NS s NS s A B >20 18,4 >20 >20 >20 >20 >20 >20 >20 >20 >20 >20 4,8 9,4 >20 11,1 0,8 0,6 3,0 0,5 1 Az A és B vegyület azonos az I. táblázat lábjegyzetében feltüntetett vegyületekkel 3 Methicillin-rezisztens Staphylococcus 3 NS=szérum nélkül S=szérummal 10 15 °Zh Staj egyi 35 40 45 50 55 60 6
