166395. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-alfa-fenil-acetil- vagy 6-alfa-fenoxi-acetil-amino- 2,2-dimetil- penam-3-karbonsav- 1-oxid előállítására

3 166395 4 hoz, hogy a jelenlevő penicillint a beállított —20 és + 25 C° közötti hőmérsékleten oxidálja, e) a d) lépésben előállított oxidált elegyet savval kezelve az elegy pH-ját úgy állítjuk be, hogy az elég alacsony legyen a penicillinszulfoxid kikristályosodásának meggyorsításához; ez a pH-érték az általában használt penicillineknél előnyösen 1,5 és 2,5 közötti érték, f) az e) lépésben kapott, megsavanyított elegyet megfelelő mennyiségű vízzel vagy más folyadékkal hígítva a penicillinszulfoxid legkedvezőbb kikristályosodását állítjuk be, és g) a szilárd penicillinszulfoxidot elválasztjuk. Ha a penicillin-tartalmú szűrt fermentlevet az eljárás során nem töményítjük be, akkor alacsony kitermelése és/vagy gyenge minőségben kapjuk a penicillinszulfoxid terméket. Előnyösebb tehát, ha a szerves oldószerrel történő hígítás előtt a fermentlevet bekoncentráljuk. Erre a célra szokásos bepároló készüléket használunk és célszerűen csökkentett nyomáson dolgozunk. A b) lépésben az előnyösen bekoncentrált szűrt fermentlevet 1/2—3 térfogatnyi, a fermentlével elegyedő szerves folyadékkal hígítjuk, így elősegítjük a nem kívánatos szennyeződéseknek az elegytől, csapadék formájában történő elválását. Ha a szilárd anyag mennyisége számottevő, akkor az elegyet szűrjük vagy centrifugáljuk, hogy ezt a szilárd anyagot különválasszuk a penicillint tartalmazó vizes-szerves oldószeres szűrlettől. Ha kisebb mennyiségű szilárd anyag van csak jelen, amely végigvihető az eljárás folyamán, anélkül, hogy a penicillinszulfoxid termék kitermelése vagy minősége romlana, akkor az elválasztás nem feltétlenül szükséges. Tisztább termék elérése érdekében azonban előnyösebb az oldhatatlan anyagok eltávolítása. A bekoncentrált szűrt fermentlé hígításához különféle, azzal elegyedő illetve részben elegyedő szerves folyadékot használhatunk. Előnyös az aceton alkalmazása, bár hasonlóan használhatók más szerves folyadékok, például metiletilketon, metanol, etanol, izopropanol, terc-butanol, acetonitril, propionitril stb., bár a penicillinszulfoxid kitermelés növekedése nem mindig észlelhető. Miután a vizes-szerves oldószeres elegyből eltávolítottuk az oldhatatlan szennyeződéseket, kívánt esetben lepárlással eltávolíthatjuk a szerves fázist, mikor is vizes penicillin oldat marad vissza, bár előnyösebb a szerves komponenst végigvinni a teljes eljárás során. A fent leírt módon kapott vizes vagy vizes-szerves oldószeres penicillin oldatot oxidálószerrel kezelve penicillinszulfoxidot kapunk. Oxidálószerként például perecetsavat, perpropionsavat, perbenzoesavat vagy perborostyánkősavat alkalmazhatunk. Előnyös a 42 vagy kevesebby súly%-os perecetsav, vagy perborostyánkősav használata. Az oldat penicillin-tartalmára vonatkoztatva az oxidálószert mólfeleslegben használjuk, hogy a penicillinszulfoxid optimális mennyiségben képződjön. Általában egy mól penicillinre elegendő 1—3 mól oxidálószer, de kívánt esetben nagyobb mennyiségeket is használhatunk. Az oxidáció folyamán előnyösen —15 C° és +5 C° közötti hőmérsékletre hűtjük a penicillinoldatot, mivel a reakció és az anyagfelhasználás így a legelőnyösebb. Az oxidáció befejeztével a reakcióelegyet megsavanyítva pH-ját olyan értékre csökkentjük, amelyen a penicillinszulfoxid kikristályosodása a legkedvezőbben megy végbe. Ez az érték a leggyakrabban használt penicillineknél, például fenoximetij-penicillinnél és benzil-penicillinnél, 1,5 és 2,5 között van. Egyes penicillinszulfoxidoknál ez a pH-érték némileg eltérő is lehet, de a legtöbb penicillin-szulfoxid kikristályosításnál az említett pH-tartomány tekinthető a legkedvezőbbnek. Elő-5 nyösen a következő savakat használjuk: metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, sósav, kénsav, orto-foszforsav, mikor is a metánszulfonsav a legelőnyösebb. A szilárd penicillinszulfoxid kristályosodásának és elválasztásának meggyorsítására és a vizes közegből 10 történő könnyebb elválasztására további vizet adunk az elegyhez, a kristályos penicillinszulfoxid termék jobb kiválása érdekében. A víz hozzáadása történhet a fent említett sav hozzáadása előtt, azzal egyidőben, vagy a sav hozzáadását követően. 15 A penicillinszulfoxid teljes kicsapódása után a kristályos penicillinszulfoxid terméket elválasztjuk az anyalúgtól. Ezt az elválasztást előnyösen szűréssel vagy centrifugálással végezhetjük. Az eljárás során meglepő módon azt találtuk, hogy a 20 penicillin fermentlevekben történő átalakítása penicillinszulfoxiddá leegyszerűsíthető és gazdaságossá tehető. Ez a leegyszerűsítés és gazdaságosság abban nyilvánul meg, hogy kiküszöbölhetővé válik a szűrt fermentlevek szerves oldószerrel történő extrakciója, melynek 25 során extrahálni kellene a penicillint, továbbá meglepően növekedett a penicillinszulfoxid kitermelés, valamint a szűrt fermentleben levő adott mennyiségű penicillinre nézve a penicillinszulfoxid tisztasága is meglepően nagy. Találmányunkat a következőkben példákkal illuszt-30 ráljuk anélkül azonban, hogy a találmányt kizárólag a példákra korlátoznánk. 1. példa 35 Ebben a példában összevetjük a fenoximetil-penicillin-szulfoxid előállítására szolgáló, találmányunk szerinti javított eljárást a hagyományos eljárással. A határozott előny a penicillinszulfoxid kitermelésében mutatkozik, 40 amelyet a szűrt lében levő adott mennyiségű penicillinre vonatkoztatunk. (A) Hagyományos eljárás (3 647 787 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) 24,15 g fenoximetil-penicillint tartalmazó szűrt fer-45 mentlevet 1/3 térfogat amilacetáttal extrahálunk pH = 2 értéken. A vizes és szerves fázisokat elválasztjuk. Az amilacetátos fázishoz annyi tömény káliumacetát oldatot adunk, hogy a koncentráció háromszorosa legyen a penicillin mól koncentrációjának. 50 A kapott kikristályosodott fenoximetil-penicillin-káliumsót leszűrjük, izopropilalkohollal mossuk, vákuumszárítóban 40 C°-on szárítjuk. A kapott fenoximetil-penicillin-káliumsó kristályok aktív penicillin-tartalma 16,2 g, ez a szűrt lére számítva 67,2%-os kitermelésnek 55 felel meg. 15,75 g fenoximetil-penicillint (23,4 g penicillinlé) tartalmazó kristályos fenoximetil-penicillin-káliumsót feloldunk 50 ml vízben. Az elegyhez hozzáadunk 40 ml acetont, majd 0 C°-ra hűtjük, és ezen a hőmérsékleten 60 40%-os perecetsav felesleggel oxidáljuk. Az oxidálási művelet után 20 perccel az oldatot 25 C°-ra melegítjük és 70%-os metánszulfonsavval az elegy pH-ját 2,0-re csökkentjük, hogy megkezdődjék a kristálykiválás. 25 ml vizet öntünk az elegyhez, majd 65 körülbelül 5 C°-ra lehűtjük, hogy a kristályosodás teljessé 2