166395. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-alfa-fenil-acetil- vagy 6-alfa-fenoxi-acetil-amino- 2,2-dimetil- penam-3-karbonsav- 1-oxid előállítására
166395 váljék. A kristályos elegyet szűrjük, a terméket vízzel mossuk, majd vákuumszárítóban 4 óra hosszat szárítjuk 58 C°-on. A kapott fenoximetil-penicillin-szulfoxid súlya 15,5 g. Tisztaság: 96,8%, vízre korrigálva: 99,4%. A szulfoxidtermelés fenoximetil-penicillin-káliumsó kristályokból 91,0%, ez a szűrt lére számítva 61,2%, összkitermelésnek felel meg. (B) Koncentrált szűrt fermentlé eljárás 24,15 g fenoximetil-penicillint tartalmazó szűrt fermentlevet vákuumban 27—29 C°-on 5 óra alatt 260 mg/ ml koncentrációra párolunk be. A koncentrátum térfogatával ekvivalens mennyiségű acetont öntünk az elegyhez. A kapott csapadékot présszűrővel távolítjuk el. A szűrlet egyharmad részét más műveletekhez használjuk fel. A szűrlet eredeti térfogatának maradék 66%át — fenoximetil-penicillin-tartalom a kiindulási lére számítva 15,9 g — 0 C°-on kereskedelmi, 40%-os perecetsav feleslegével oxidáljuk. 20 perc után az elegyet 25 C°-ra melegítjük és 70%-os metánszulfonsavval az elegy pH-ját 2-re csökkentjük. A kiindulási koncentrátum térfogatához viszonyított 1,3-szoros mennyiségű vizet adunk és a kristályosodás teljessé tételéhez 5 C°-ra hűtjük le az elegyet. Leszűrjük a fenoximetil-penicillinszulfoxid sav kristályokat és vízzel mossuk. A terméket 5,5 óráig szárítjuk 58 C°-on vákuumszárítóban. A száraz fenoximetil-penicillinszulfoxid sav súlya 14,2 g. Tisztaság: 97,9%, vízre korrigálva: 99,7%. A szűrt léből a végtermék kitermelése 83,5%. 2. példa 27 g benzil-penicillint tartalmazó szűrt fermentlevet térfogatának körülbelül 1/9-ére koncentrálunk. Ehhez a koncentrált folyadékhoz 16 ml 40%-os perecetsavat adunk 0—10 C° hőmérsékleten. Az oxidációs reakció befejeződése után az elegyet 25 C°-ra hagyjuk felmelegedni és még 4 ml 40%-os perecetsav-oldatot adunk hozzá. A fenti elegyhez mintegy 0,6 térfogatnyi etilacetátot adunk és az elegy pH-ját 70%-os metánszulfonsavval 2—0-ra csökkentjük. Az oldószeres fázis 100 ml-ét vízzel elegyítjük, majd megszárítjuk. Ily módon 10 g szilárd, amorf benzilpenicillint kapunk, melynek tisztasága 76,6%. Ez a szűrt lére számítva 73,2%-os kitermelést jelent. A benzil-penicillinszulfoxid sav azonosítását vékonyrétegkromatográfiás és infravörös görbékkel végezzük. 3. példa Az 1. példában leírt módon járunk el, de oxidálószerként perborostyánkősavat használunk. A perborostyánkősav előállítását L. F. Fieser és M. Fieser írják le Reagent for Organic Synthesi is c. könyvük 820. oldalán (kiadó: John Wiley and Sons Inc. 1967). Bár a kísérlet során a perborostyánkősavat nem alkalmazzuk elegendő mennyiségben, a fenoximetil-penicillinszulfoxid kitermelése a szűrt lé mennyiségére vonatkoztatva 63,5%. A fenoximetil-penicillinszulfoxid sav termék tisztasága 97,8%. 10 15 20 25 30 35 4—7. példák Az 1. példában leírt módszert alkalmazzuk, azzal a különbséggel, hogy a koncentrált fenoximetil-penicillin szűrt lé hígításához használt aceton hatását összehasonlítjuk más ekvivalens mennyiségű szerves hígítószerek hatásával. A következő táblázatban feltüntetjük a szerves hígítószert, a fenoximetil-penicillinszulfoxid sav termék kitermelését a szűrt lé penicillintartalmára vonatkoztatva és a megfelelő termékek tisztaságát: Különböző szerves higítószerek hatása 50 55 60 65 Hígítószzer Termelés a szűrt léből (elméletj %) Tisztaság (súly %) Aceton 87,2 99,2 Metanol 75,7 96,4 Izopropanol 75,7 96,1 Acetonitril 61,7 98,5 8—11. példák Az 1. példában leírt módszer szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a metánszulfonsav hatását összehasonlítjuk más, ekvivalens mennyiségben használt savak hatásával, mely a kristályosítási lépésnél nyilvánul meg, vagyis a fenoximetil-penicillinszulfoxid sav termék kitermelésében. Az eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze. Különböző savak hatása Sav 40 Termelés a szűrt léből (elméleti % Tisztaság (súly %) 70% CH3 S0 3 H 30% H2 S0 4 Konc. HCl 45 85%H3P0 4 79,2 78,3 76 76 99,4 98 98,2 97,2 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás 6-a-fenil-acetil- vagy -oc-fenoxi-acetil-amino-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l-oxid előállítására, 6--a-fenil-acetil- vagy -a-fenoxi-acetil-amino-2,2-dimetil-penam-3-karbonsavat tartalmazó szűrt és besűrített fermentléből, azzal jellemezve, hogy a szennyeződéseket szerves folyadék hozzáadásával a besűrített fermentléből kicsapjuk, a kapott oldatot —20 C°-tól 25 C°-ig terjedő hőmérsékleten a folyadékelegyben oldódó, elegendő mennyiségű persavas oxidálószerrel, előnyösen perecetsavval kezeljük, az oxidált elegy pH-ját sav hozzáadásával csökkentjük, majd kevés kristályos termék hozzáadásával a kristálykiválást megindítjuk, a savanyított elegyet vizes közeggel keverve kikristályosítjuk, majd elválasztjuk a 6-a-fenil-acetil- vagy-a-fenoxi-acetil-amino-2,2-dimetil-penam-3-karbonsavas-l-oxidot. 3
