166382. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-AZA-5-halogén-benzimidazol-származékok előállítására
9 166382 10 8. példa l-Metil-2-hidroxi-4-aza-5-klór-benzimidazol (XII képlet) 50 g 2-hidroxi-4-aza-5-klór-benzimidazolt 700 ml dimetilformamidban oldunk, melyhez 20—25 C°-on részletekben 14 g 55%-os nátriumhidridet dunk. A reakcióelegyet 20 C°-on 30 percig keverjük, majd 46 g metiljodidot csepegtetünk hozzá, amikor a hőmérséklet 40 C°-ra emelkedik. A reakcióelegyet egy éjjelen át (16 óra) szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 50 ml vizet és 25 ml jégecetet adunk hozzá. Az oldószert vá^ kuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, amikor az anyag kikristályosodik. A kristályos anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, majd kloroformban oldjuk. A nem oldódott kiindulási anyagot leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. Az eljárással ilyen módon 37 g izomer-keveréket kapunk. A kívánt vegyületet az izomerjétől szárazoszlop-kromatográfiával (oszlop töltete: kovasavgél; futtatóelegy: 94 térfogat % kloroform és 6 térfogat % etanol) választjuk szét. Ilyen módon 14 g anyagot kapunk, melyet alkoholból átkristályosítunk. Kitermelés: 10 g; olvadáspont: 180—182 C°. 9. példa 2-Metilmerkapto-4-aza-5-klór-benzimidazol (XIII képlet) 23 g 2-merkapto-4-aza-5-klór-benzimidazolt 200 ml 2,5%-os nátriumhidroxidban oldunk, melyhez 30—35 C°-on 13 ml dimetilszulfátot csepegtetünk. A termék a reakció közben kikristályosodik, melyet leszűrünk, vízzel mosunk és alkoholból átkristályosítunk. Kitermelés: 14 g; olvadáspont: 233—235 C°. 10. példa 4-Aza-5-klőr-benzimidazolil-(2)-merkaptoecetsav (XIV képlet) 30 g 2-merkapto-4-aza-5-klór-benzimidazolt 14 g klórecetsavval és 12 g nátriumhidroxiddal 300 ml vízben 3 óra hosszat 70 C°-on megelítünk. A reakcióelegyet ezután egy éjjelen át állni hagyjuk, majd az oldatot leszűrjük és a szűrletet ecetsavval megsavanyítjuk. A kikristályosodott anyagot híg nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldjuk, az oldatot szénnel derítjük és szűrjük. A szűrletet ecetsavval megsavanyítjuk, a kikristályosodott anyagot szűrjük és vízzel mossuk. Kitermelés: 7 g; olvadáspont: 218—220 C°. 11. példa 2-Benzilamino-4-aza-5-klór-benzimidazol (XV képlet) 21 g 2-metilmerkapto-4-aza-5-klór-benzimidazolt 110 g benzilaminnal 4 óra hosszat 170—180 C°-on melegítünk. Lehűtés után a kívánt vegyület kikristályosodik. A hideg reakcióelegyet metanollal felkeverjük, a kristályos anyagot szűrjük, metanollal mossuk és dimetilformamidból átkristályosítjuk. Kitermelés: 16 g; olvadáspont: 280—285 C°. 12, példa 2-Anilino-4-aza-5-klór-benzimidazol (XVI képlet) 30 g 2-metilmerkapto-4-aza-5-klór-benzimidazolt 160 ml anilinnal 5 óra hosszat 170—180 Cc-on melegítünk. A kívánt vegyület már a reakció alatt részben kikristályosodik. A hideg reakcióelegyet alkohollal felkeverjük, a kristályos anyagot szűrjük, alkohollal mossuk és dimetilformamidból átkristályosítjuk. Kitermelés: 20 g; olvadáspont: >300C°. 13. példa 2-Hidroxietilamino-4-aza-5-klór-benzimidazol (XVII képlet) 30 g 2-metilmerkapto-4-aza-5-klór-benzimidazolt 160 g (3-oxi-etilaminnal 7 óra hosszat 170—180 C°-on melegítünk. A reakcióelegyről ezután a ß-oxi-etilamin feleslegét vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot alkohollal elkeverjük, a kikristályosodott anyagot szűrjük, alkohollal mossuk és n-propanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 13 g; olvadáspont: 236—238 C°. 14. példa l-Benzil-2-hidroxi-4-aza-5-klór-benzimidazol (XVIII képlet) 200 ml dioxánban 28 g 2-amino-3-benzilamino-6--klór-piridinhez 10 ml piridint és keverés közben 12,5 ml klórhangyasavas etilésztert adunk. A kikristályosodott anyagot leszűrjük. Kitermelés: 20 g; olvadáspont: 200 C°. Az így kapott 2-amino-3-(N-benzil)-karbetoxiamino-6-klór-piridint 1 óra hosszat 270—280 C°-on melegítjük. Az ömledéket etanolban oldjuk és kristályosítjuk. Kitermelés: 8 g; olvadáspont: 188—190 C°. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű 4-aza-5-halogén-benzimidazol-származékok — mely képletben Rx jelentése klór- vagy brómatom, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomszámú alkil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomszámú egyenesláncú alkil-, benzil- vagy —CH2 —COOH képletű csoport, Y jelentése hidroxil-, merkapto-, benzilamino-, 1—4 szénatomszámú egyenesláncú alkilmerkapto-, ß-oxi-etilamino-, fenilamino-, 1—4 szénatomszámú egyenesláncú alkil-, benzil- vagy —S—CH2—COOH képletű csoport — valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a) az olyan I általános képletű vegyületek előállítására — melyek képletében R1> R 2 és R 3 jelentése a tárgyi körben megadott, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
