166379. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4- vagy 5-nitro-imidazolil- imidazolin-2-tionok előállítására

7 166379 8 vagy mikroorganizmusok segítségével optikailag aktív antipódokká választhatjuk szét. A diasztereomer vegyületek keverékeit a szokásos módom fizikai-kémiai eltéréseik alapján, mint például az oldhatóság, a forráspont, például frakcionált kristályosítással vagy desztillálással, tiszta izomer vegyületekké választhatjuk szét. Ekkor előnyösen a gyógyászatilag hatásos tiszta izomereket, különösen a hatásosabb, ill. gyógyászatilag elfogadott antipódokat izolálhatjuk. Az eljárás szerint azonban a végtermékeket tiszta racemát, ill. optikai antipód alakjában is megkaphatjuk oly módon, hogy egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmazó kiindulási anyagot a tiszta racemát vagy optikai antipód alakjában visszük reakcióba. A kiindulási anyagok ismertek, és amennyiben újak, önmagában ismert módszerekkel kaphatjuk őket. A találmány szerinti reakció kivitelezésével célszerűen olyan kiindulási anyagokat alkalmazhatunk, amelyek a bevezetőben előnyösen említett csoportokat tartalmazó végtermékekhez és a speciálisan leírt és kiemelt végtermékekhez vezetnek. Az új vegyületeket például gyógyszerészeti készítmények formájában is alkalmazhatjuk, amelyek ezeket szabad formában, vagy adott esetben sóik formájában tartalmazzák, különösen terápiásán alkalmazható sóik formájában, például enterálisan vagy parenterálisan alkalmazható megfelelő gyógyszerészeti szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony hordozóanyaggal keverve. Ezeknek előállítására olyan anyagok jönnek szóba, amelyek az új vegyületekkel nem reagálnak, mint például a víz, zselatin, laktóz, keményítő, sztearilalkohol, magnéziumsztearát, talkum, növényi olaj, benzinalkohol, gumi, propilénglikol, vazelin, vagy egyéb ismert gyógyszerhordozó anyagok. A gyógyszerészeti készítményeket például tabletták, drazsék, kapszulák, kúpok, vagy folyékony formában (például elixírként vagy szirupként), szuszpenzióként, vagy emulzióként hozzák forgalomba. Adott esetben ezeket sterilizálhatjuk és/ vagy segédanyagokat, mint például konzerválószereket, stabilizálószereket, nedvesítő- és emulgeálószereket, oldáskönnyítőket vagy az ozmózis nyomás megváltoztatására sókat vagy pufferokat tartalmazhatnak. Azonban tartalmazhatnak terápiásán értékes anyagokat is. A gyógyszerészeti készítmények a szokásos módszerekkel nyerjük. Az új vegyületek adagolása vegyületenként és a kezelt szükséglete szerint változtatható. A szokásos napi adag egy kb. 75 kg súlyú élőlény számára 0,25— 1,0 g között van. Az új vegyületeket az állatgyógyászatban is alkalmazhatjuk például a fent nevezett formák egyikében, vagy takarmány, ill. az állati táplálék adalékanyaga formájában. Ilyenkor a szokásos nyújtó- és hígítószereket, ill. takarmányokat alkalmazzuk. A jelen találmányt a következő példákban közelebbről leírjuk. A hőmérsékletet Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa 100 ml dimetilformamidban levő 4,8 g 50%-os nátriumhidrid szuszpenziójához 15 perc alatt, keverés közben, 20° és 30° közötti hőmérsékleten 60 ml dimetilformamidban levő 11,4 g (kereskedelemben kapható) 2-merkapto-l-metil-imidazol oldatát csepegtetjük, A ka" pott oldatot 30 perc alatt keverés közben 20° és 30° közötti hőmérsékleten 80 ml dimetilformamidban levő 20,5 g l-metil-2-metilszulfonil-5-nitro-imidazol (1. 467 266 sz. svájci szabadalmi leírást) oldatába csepeg-5 tétjük. Ezután még egy órán át keverjük 100°-on, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A bepárlási maradékot 200 ml metilénkloriddal és 200 ml vízzel kirázzuk, a metilénkloridos extraktumot elválasztjuk, 50 ml vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és be-10 pároljuk. A bepárlási maradék, ecetsavból való kétszeri átkristályosítás után, tiszta l-metil-2-[(l-metil-5--nitro-2-imidazolil)-merkapto]-imidazolt ad, amely 123 —124°-on olvad. A kristályosítás egyesített anyalúgjait bepároljuk és 15 egy 50 mm átmérőjű, 550 g kovasavgéllel töltött kromatografáló oszlopon elválasztjuk. Ekkor metilénkloriddal eluálunk és a frakciókat 600 ml-enként szedjük. A 17. és 24. frakciók közötti frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és 85 ml abszolút etanolból átkristályosítjuk. 20 "gy a (C) képletű l-metil-3-(l-metil-5-nitro-2-imidazolii)-4-imidazolin-2-tiont kapjuk, amely 180—181°-on olvad. (Hozam: 10%.) Az oszlopon még visszamaradó l-metil-2-[(l-metil-5-nitro-2-imidazolil)-merkapto]-imidazolt kloroform-25 mai eluálhatjuk, és bepárlás után a többi anyaggal egyesíthetjük. 2. példa J30 80 ml dimetilformamidban levő 12,0 g l-metil-2--[(l-metil-5-nitro-2-imidazolil)-merkapto]-imidazol oldatát 0,3 g 50%-os nátriumhidriddel keverjük össze, és keverés közben, 5 órán át, 90—100°-on melegítjük. Ez-Í35 után a reakcióelegyet bepároljuk, és a bepárlási maradékot 159 ml etilénkloriddal felvesszük. A kapott oldatot ötször 50—50 ml vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk, és egy 40 mm átmérőjű, 300 g kovasavgéllel töltött oszlopon kroma-40 tografáljuk. Metilénkloriddal eluálunk és 600 ml-es frakciókat szedünk. A 9—12. frakciókat egyesítjük és 200 ml etanolból kristályosítjuk. így tiszta l-metil-3--(l-metil-5-nitro-2-imidazolil)-4-imidazolin-2-tiont kapunk, amelynek olvadáspontja 180—181°, és amely az 45 1. példában kapott termékkel azonos. (Hozam: 43,5%.) 3. példa 50 75 ml dimetilformamidban levő 7,5 g l-fenil-2--[(l-metil-5-nitro-2-imidazolil)-merkapto]-imidazol oldatát 0,2 g 50%-os nátriumhidriddel keverjük, és keverés közben 20 órán át 90—100°-on melegítjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, a bepárlási maradékot 55 150 ml etilénkloriddal vesszük fel és ötször 50—50 ml vízzel kirázzuk. Az etilénkloridos kivonás után vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, bepároljuk, és a bepárlási maradékot egy 40 mm átmérőjű, 300 g kovasawal töltött oszlopon kromatografáljuk. Metilénklo-60 riddal eluálunk és kb. 500 ml-es frakciókat szedünk. A 12—15. frakciókat egyesítjük és 400 ml alkoholból átkristályosítjuk. így kapjuk a (D) képletű l-fenil-3--(l-metil-5-nitro-2-imidazolil)-4-imidazolin-2-tiont, amelynek olvadáspontja 204—205°. (Hozam: 20%.) 65 A kiindulási anyagként alkalmazott l-fenil-2-[(l-me-4