166373. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-oxo-5-tia-1-azabiciklo(4,2,0)- OKT-2-ÉN vegyületek előállítására

,_ 166373 17 18 nek során körülbelül ekvimoláris mennyiségeket alkalmazhatunk a halogenidképző szerből és a bázisból, az utóbbit azonban alkalmazhatjuk ennél kisebb, vagy nagyobb mennyiségben, például körülbelül 0,2—1-szeres mennyiségben, vagy körülbelül legfeljebb 10-szeres, különösen körülbelül 5-szörös feleslegben. Az imidhalogenidképző szerrel a reakciót előnyösen hűtés közben hajtjuk végre, például körülbelül — 50 C°tól +10 C°-ig terjedő hőmérséklettartományban, dolgozhatunk azonban magasabb hőmérsékleten, azaz például körülbelül 75 C°-ig terjedő hőmérsékleten, ha a kiindulási anyagok és termékek stabilitása lehetővé teszi magasabb hőmérséklet alkalmazását. Az imidhalogenid-terméket, amelyet rendszerint elkülönítés nélkül dolgozunk tovább fel, az eljárás keretében egy alkohollal, előnyösen valamelyik fent említett bázis jelenlétében alakítjuk át iminoéterré. Megfelelő alkoholok például az alifás, valamint aralifás alkoholok, elsősorban az adott esetben helyettesített, így halogénezett, például klórozott, vagy további hidroxilcsoportokat tartalmazó rövidszénláncú alkanolok, például az etanol-, n-propanol, izopropanol vagy a n-butanol, különösen a metanol, továbbá a 2,2,2-triklóretanol, valamint adott esetben helyettesített fenil-(rövidszénláncú)-alkanolok, mint a benzilalkohol. Az alkoholt rendszerint például 100-szorosig terjedő feleslegben alkalmazzuk és előnyösen hűtés közben dolgozunk, például körülbelül — 50 C°-tól körülbelül 10 C°-ig terjedő hőmérséklettartományban. Az iminoéter-terméket előnyösen elkülönítés nélkül vethetjük alá bontásnak. Az iminoétert egy megfelelő hidroxilvegyülettel kezelve bonthatjuk el. Ennek során előnyösen vizet, vagy egy szerves oldószer, így egy alkohol, különösen egy rövidszénláncú alkanol, például metanol vízzel alkotott elegyét alkalmazzuk. Rendszerint savas közegben dolgozunk, például mintegy 1 és mintegy 5 közötti pH-értéken, amelyet szükség esetén egy bázisos szer, így egy vizes alkálifémhidroxid, például nátrium- vagy káliumhidroxid, vagy valamely sav, például egy ásványi sav, vagy szerves sav, mint sósav, kénsav, foszforsav, hidrogénfluorid, trifiuorecetsav vagy p-toluolszulfonsav hozzáadásával állíthatunk be. Az acilcsoport lehasítására a fentiekben leírt háromlépcsős eljárást előnyösen az imidhalogenid és iminoéter közbenső termék elkülönítése nélkül hajtjuk végre, rendszerint egy szerves oldószer jelenlétében, amely a reakciópartnerekkel szemben iners — ilyen például egy adott esetben halogénezett szénhidrogén, például metilénklorid —, és/vagy valamely közömbös gáz atmoszférájában, így nitrogénatmoszférában. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek acilaminocsoportjainak bizonyos acilcsoportjai, különösen az 5-amino-5-karboxivaleril-csoport a következő módon is lehasíthatok egy nitrozáló szerrel, mint a nitrozilkloriddal, egy karbociklusos aréndiazóniumsóval, mint a benzoldiazóniumkloriddal, vagy egy pozitív töltésű halogénatomot leadó szerrel, így egy N-halogén-amiddal vagy -imiddel, például N-brómszukcinimiddel, előnyösen megfelelő oldószerben vagy oldószerelegyben, így hangyasavban nitro- vagy cián-(rövidszénláncú)-alkánnal együtt, a reakcióterméket egy hidroxil-tartalmú szerrel, így vízzel vagy egy rövidszénláncú alkanollal, például metanollal hígítva és, ha szükséges, a szabad aminovegyület önmagában ismert módszerek szerint való feldolgozása mellett. Egy R2 formilcsoport lehasítható egy savas szerrel, például p-toluolszulfonsavval vagy sósavval, egy gyengén bázisos szerrel, például híg ammóniával, vagy egy dekarboxilezőszerrel, például trisz-(trifenilfoszfin)-ródi-5 umkloriddal kezelve is. Egy triarilmetil-, így az Rf tritilcsoport például egy savas szerrel, így egy ásványi savval, például sósavval való kezeléssel hasítható le. Valamely (I) általános képletű vegyületben, amelyben 10 Rf és Rí hidrogénatomot jelent, a szabad aminocsoport önmagában ismert acilezési módszerekkel acilezhető, például karbonsavakkal vagy ezek reakcióképes savszármazékaival végzett kezeléssel; ilyenek a halogenidek, például a fiuoridok vagy a kloridok, vagy az anhid-15 ridek (ezek között kell megemlítenünk a karbonsavak belső anhidridjeit is, azaz a keténeket, vagy a karbaminvagy tiokarbaminsavak belső anhidridjeit, vagyis az izocianátokat vagy izotiocianátokat, vagy a vegyes anhidrideket, amelyek például a klórhangyasav-(rövidszén-20 láncú)-alkil mint az -etilészterrel — vagy a triklórecetsavkloriddal képezhetők), acilezhetők továbbá aktív észterekkel, valamint helyettesített formiminoszármazékokkal, mint helyettesített N,N-dimetilklórformimino-származékokkal, vagy egy N-helyettesített N,N-diacil-25 aminnal, mint egy N,N-diacilezett anilinnal, mimellett szükség esetén megfelelő kondenzálószerek jelenlétében dolgozhatunk; savak alkalmazása esetén például karbodiimideket, így diciklohexilkarbodiimidet használhatunk és reakcióképes savszármazékok alkalmazásánál például 30 bázisos szereket, így a trietilamint vagy piridinthasználhatjuk, és adott esetben kiindulhatunk sókból, például olyan (I) általános képletű vegyületek ammóniumsóiból, amelyekben R2

jelentése hidrogénatom. Az acilcsoport úgy is beépíthető, hogy egy olyan (I) 35 általános képletű vegyületet, amelyben Rf és K\ jelentése hidrogénatom, egy aldehiddel, például egy alifás, aromás vagy aralifás aldehiddel reagáltatjuk, a kapott Schiff-bázist például a fent leírt módszerek szerint acilezzük és az acilezési terméket előnyösen semleges vagy 40 enyhén savas közegben hidrolizáljuk. Ennek során az acilcsoport kialakítása fokozatosan is elvégezhető. így például egy szabad aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületbe vihetünk egy 45 halogén-(rövidszénláncú)-alkanoil-csoportot, például a brómacetilcsoportot, vagy például egy szénsavdihalogeniddel, így a foszgénnel kezelve egy halogénkarbonil-, például klórkarbonilcsoportot és egy így előállított N-[halogén-(rövidszénláncú)-alkanoil]-, illetve N-(halo-50 génkarbonil)-amino-vegyületet megfelelő „kicserélő" reagensekkel reagáltatunk; ilyenek például a következők: a bázisos vegyületek, például a tetrazol, a tiovegyületek, például a 2-merkapto-l-metil-imidazol, vagy a fémsók, például a nátriumazid, illetve az alkoholok, így 55 a rövidszénláncú alkanolok, például a terc-butanol. így helyettesített N-(rövidszénláncú)-alkanoil-, illetve N-hidroxikarbonilamino-vegyületeket kapunk. Továbbá például egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben Rf jelentése egy, előnyösen alfa-helyzetben 60 helyettesített glicilcsoport — mint a fenilglicil-csoport — és Rí jelentése hidrogénatom, reagáltathatunk egy aldehiddel, például formaldehiddel, vagy egy ketonnal, mint rövidszénláncú alkanonnal, például acetonnal és így olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, ame-65 lyekben Rf és R? együtt egy, 4-helyzetben előnyösen 9