166373. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-oxo-5-tia-1-azabiciklo(4,2,0)- OKT-2-ÉN vegyületek előállítására

15 166373 16 ben éterezett vagy észterezett hidroxilcsoportokkal, mint rövidszénláncú alkoxicsoportokkal és/vagy halogénatomokkal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, vagy egy adott esetben például alifás szénhidrogéncsoportokkal, így rövidszénláncú alkilcsoportokkal és/ vagy funkcionális csoportokkal — mint adott esetben éterezett vagy észterezett hidroxilcsoportokkal, mint rövidszénláncú alkoxicsoportokkal vagy halogénatomokkal vagy nitrocsoportokkal — helyettesített fenilcsoport. Valamely (II) általános képletű vegyületet meglepő módon egy oxidáló szerves szulfoxidvegyülettel kezelve oxidálhatunk vízelvonó vagy vízfelvevő tulajdonságú szerek jelenlétében. Oxidáló szulfoxidvegyületként elsősorban alifás szulfoxidvegyületek jöhetnek szóba, így a di-(rövédszénláncú)-alkil-szulfoxidok, elsősorban a dimetilszulfoxid, vagy rövidszénláncú alkilénszulfoxidok, például a tetrametilénszulfoxid. Vízelvonó vagy vízfelvevő tulajdonságú szerekként elsősorban a savanhidridek említendők meg, különösen a szerves, így az alifás vagy aromás karbonsavak anhidridjei, például a rövidszénláncú alkánkarbonsavak anhidridjei, elsősorban az ecetsavanhidrid, továbbá a propionsavanhidrid, vagy a benzoesavanhidrid, valamint szervetlen savak anhidridjei, különösen a foszforsav anhidridje, mint a foszforpentoxid. A fenti anhidrideket, elsősorban a szerves karbonsavak anhidridjeit, például az ecetsavanhidridet a szulfoxid-típusú oxidáló szerrel előnyösen 1 : 1 arányú elegyben alkalmazzuk. Továbbá vízelvonó- vagy vízfelvevő szerek a karbodiimidek, elsősorban a diciklohexilkarbodiimid, továbbá a diizopropilkarbodiimid, vagy a keténiminek, például a difenil-N-p-tolilketénimin. Ezeket a reagenseket előnyösen savas katalizátorok, mint foszforsav vagy piridiniumtrifluoracetát vagy -foszfát jelenlétében alkalmazzuk. A kéntrioxid ugyancsak alkalmazható vízelvonó vagy vízfelvevő szerként, mimellett ezt rendszerint komplex, például piridinnel alkotott komplexe alakjában alkalmazzuk. A szulfoxid-oxidáló szereket rendszerint feleslegben alkalmazzuk. A reakciókürülmények között folyékony szulfoxidvegyületek — különösen a dimetilszulfoxid — például egyidejűleg oldószerül szolgálhatnak; oldószerként járulékosan iners hígítószereket, így előnyösen alifás vagy aromás jellegű, adott esetben halogénezett szénhidrogéneket, például benzolt, vagy oldószer-elegyeket alkalmazhatunk. A fenti oxidációs reakció kívánt esetben hűtés közben, többnyire azonban szobahőmérsékleten, vagy ennél valamivel magasabb hőmérsékleten, például körülbelül - 20 C°-tól körülbelül 100 C° hőmérsékletig hajtható végre. Ennek során egy, a találmány szerint közbenső termékként keletkező (Ha) általános képletű karbonilvegyületet a reakciókörülmények között, izolálás nélkül közvetlenül a kívánt (I) általános képletű 7-amino-cef-3-ém-4-karbonsav-vegyületté alakítunk át gyűrűzárással. A találmány szerinti eljárásban, ha szükséges, a kiindulási anyagban levő, a reakcióban részt nem vevő szabad funkcionális csoportokat, például a szabad hidroxil-, merkapto- és aminocsoportokat például acilezéssel, tritilezéssel vagy szililezéssel, a szabad karboxilcsoportokat pedig például észterezéssel (beleértve a szililczest is), önmagában ismert módon előzetesen védhetjük és kívánt esetben a reakció befejeződése után önmagában ismert módon szabaddá tehetjük. Valamely kapott vegyületben egy Rf, illetve Rj aminovédőesoportot, különösen egy könnyen lehasítható acil-5 csoportot önmagában ismert módon, például egy terc-butiloxikarbonil-csoportot trifluorecetsavval való kezeléssel és egy 2,2,2-triklóretoxikarbonil-2-jódetoxikarbonil- vagy fenaciloxikarbonil-csoportot egy megfelelő fémmel vagy fémvegyülettel — például cinkkel vagy va-10 lamely króm(II)-vegyülettel, így -kloriddal vagy -acetáttal — kezelve, előnyösen egy, a fémmel vagy fémvegyülettel együtt nascens hidrogént fejlesztő, hidrogént leadó szer — előnyösen víztartalmú ecetsav — jelenlétében lehasíthatjuk. Továbbá, valamely kapott (I) általános 15 képletű vegyületben, amelyben egy —C(=0)—O—R2 karboxilcsoport előnyösen egy, például észterezéssel — beleértve a szililezést vagy sztannilezést [például egy megfelelő szerves halogén-szilícium- vagy halogén-ón-(IV)-vegyülettel, mint trímetilklórszilánnal vagy tri-n-20 butil-ónkloriddal való reagáltatással állíthatjuk elő ezeket] — védett karboxilcsoportot jelent, egy megfelelő R* vagy Rj acilcsoportot, amelyben az adott esetben előforduló szabad funkcionális csoportok adott esetben védettek, egy imidhalogenidképző szerrel kezelve, a ke-25 letkező imidhalogenidnek egy alkohollal való reagáltatásával és a képződött iminoéter elbontásával lehasíthatunk, mimellett egy védett, például egy szerves szililcsoporttal védett karboxilcsoport már a reakció során felszabadítható. 30 Imidhalogenidképző szerek, amelyekben a halogénatom egy elektrofil központi atomhoz kapcsolódik, mindenekelőtt a savhalogénidek, így a savbromidok és különösen a savkloridok. Ezek elsősorban a szervetlen savak savhalogenidjei, mindenekelőtt foszfortartalmú sa-35 vak halogenidjei, mint a foszforoxi-, foszfortri- és különösen a foszforpentahalogenidek, például a foszforoxiklorid, foszfortriklorid és elsősorban a foszforpentaklorid, továbbá a brenzkatechil-foszfortriklorid, valamint savhalogénidek, különösen a kéntartalmú savak vagy 40 karbonsavak kloridjai, mint a tionilklorid, foszgén vagy az oxalilklorid. Az említett imidhalogenidképző szerek egyikével való átalakítást előnyösen egy megfelelő, különösen szerves bázis, elsősorban egy tercier amin jelenlétében hajtjuk 45 végre; ilyenek például a következők: tercier alifás monovagy diamin, mint egy tri-(rövidszénláncú)-alkilamin, például trimetil-, trietil- vagy etildiizopropilamin —, továbbá egy N,N,N',N'-tetra-(rövidrsénláncú)-alkil-(rövidszénláncú)-alkiléndiamin, például N,N,N',N'-tetra-50 metil-l,5-pentilén-diamin vagy N,N,N',N'-tetrametil-1,6-hexildiamin; végrehajtható a reakció valamely mono- vagy biciklusos, mono- vagy diamin jelenlétében is, ilyenek például az N-helyettesített, például az N-atomon rövidszénláncú alkilcsoporttal alkilezett, alkilén-, 55 azaalkilén- vagy oxaalkilénaminok, például az N-metil-piperidin vagy az N-metilmorfolin, továbbá a 2,3,4,6-7,8-hexahidro-pirrolo[l ,2-a]pirimidin (diazabiciklononén =DBN); elvégezhető a reakció egy tercier aromás amin, mint egy di-(rövidszénláncú)-alkil-anilin, például 60 N,N-dimetilanilin, vagy elsősorban valamely tercier heterociklusos, imono- vagy biciklusos bázis, mint a kinolin vagy izokinolin, különösen a piridin jelenlétében is, előnyösen valamely oldószer, így egy adott esetben halogénezett, például klórozott, alifás vagy aromás szén-65 hidrogén — például metilénklorid — jelenlétében. En-8