166362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás háziállatok fertőzéses méhbetegségeinek gyógyítására és/vagy megelőzésére szolgáló készítmények előállítására
9 166362 10 alkalmazza, ezért a hivatkozott nagy-britanniai szabadalmi leírás bejelentésünk tárgyát nem érinti. Az 151 521 sz. magyar szabadalmi leírás antibiotikumszármazékokat ír le, amelyek a találmány szerint olymódon képződnek, hogy primer, szekunder, vagy tercier aminocsoportot tartalmazó antibiotikumokat, ill. azok sóit 8—18 szénatomot tartalmazó alkilszulfátokkal reagáltatnak. A bejelentés sem a példák között, sem a leírásban nem ad meg olyan kísérleti adatokat, amelyek azt igazolnák, hogy ezek az addíciós vegyületek a különböző fokban rezisztens törzsekre in vitro vagy vivo mennyivel hatékonyabbak, mint maguk a kiindulási antibiotikumok. A leírásban csak a Staphylococcus és Mycobacterium található megnevezve, ezek egyike sem tartozik az Enterobactericeae családba, ezért jelen bejelentésünkkel kapcsolatban nem állnak. A laurilszulfát a bejelentésben nincsen határozottan definiálva. A leírásban az áll, hogy a reakciót előnyösen oldószerben végzik el, célszerűen alkoholban, pl. etanolban, ennek ellenére a példákban egyértelműen és kizárólag acetont használnak, és a reakciót vizes-acetonos közegben végzik. Eljárásunkban az alkalmazott anyagokat gyakorlatilag vízmentes körülmények között keverjük össze ügyelve arra, hogy olyan körülményeket hozzunk létre, amelyben sem neutralizációs reakció, sem cserebomlás ne menjen végbe. Ilyen körülmények között a hivatkozott szabadalmi leírásban ismertetett addíciós vegyületek képződésére lehetőség nincsen. A terápiás felhasználás során, amikor az eljárásunk szerint készített gyógyszerkészítmények a testnedvekkel érintkeznek, kizárólag vizes közeg van jelen, melynek pH-ja közel semleges, ezért ilyen körülmények között az addíciós vegyületek keletkezésére szintén nincs lehetőség. Eljárásunkban nemcsak laurilszulfát-nátriumot, hanem lauriléterszulfát-nátriumot használunk. A nátrium-lauriléterszulfát a C12 H 25 (CH 2 CH 2 0) n — OS03 Na képletnek megfelelő termék, ahol n = 3—5, míg a nátrium-laurilszulfát a C12 H 25 OS0 3 Na képletnek felel meg. A két csoport egy-egy tagjának kombinációja gombaellenes hatást nem fejt ki, és így együttes és külön-külön alkalmazásuk után gombás felületfertőzés alakulhat ki. Ezért eljárásunkban az antibiotikum-kombináció hatásának kiegészítésére önmagában ismert, gombaellenes hatású, szintetikus heterogyűrűt és a gyűrűn funkciós csoportot tartalmazó vegyületet alkalmazunk. Előnyösnek találtuk a 8-hidroxikinolinnak és/vagy származékainak alkalmazását. Ezek a vegyületek az antibiotikumokkal nincsenek antagonista kölcsönhatásban és az antibiotikumok sem befolyásolják a 8-hidroxikinolinnak és származékainak gombaellenes aktivitását. A 8-hidroxikinolinnak és származékainak alkalmazását elsősorban azért találtuk célunk érdekében megfelelőnek, mert speciális molekuláris sajátságaikkal az R-faktor robbanásszerű terjedését megakadályozzák, illetve korlátozzák. A 8-hidroxikinolin és származékai ugyanis feltevésünk szerint szerkezetük és molekulaméretük, valamint megfelelő funkciós csoportjainak távolsága következtében alkalmasak arra, hogy nukleotidokkal kötődjenek (lásd 4. ábra). Erre a kötődésre a molekulát a bázikus nitrogénatom és ettől megfelelő távolságban levő hidroxil funkciós csoport teszi képessé, amely utóbbi hidrogén-híd létrehozására alkalmas. A felsorolt elvek szerint kiválasztott hatóanyagokat olyan gyógyszerformákban alkalmazzuk, amelyek vagy a kezelendő állatfaj méhének méretéhez vannak szabva, vagy a kezelés különleges módjának megvalósítását teszik lehetővé, ennek megfelelően vagy meghatározott formában elkészített (tabletta-alakú), vagy por-alakú, 5 legalább két komponensű készítményeket alkalmazunk. Eljárásunk szerint olyan efferveszcens (habzó) tablettát készítünk, amelyben a hatóanyagok a raktározás ideje alatt, de legalább két évig nem bomlanak el. Előnyös tulajdonságuk a gyakorlati alkalmazásban az, hogy 10 a kéz és test melegétől nem olvadnak, nem lágyulnak, a szülőutakban levő nedvesség hatására sem deformálódnak, de a méhbe juttatva a felszínükön végbemenő gázfejlődés közben néhány perc alatt feloldódnak, miközben nagymennyiségű hab képződik. Annak ellenére, hogy a 15 tabletták készítésére szolgáló egyes lépések önmagukban ismertek, a találmány értelmében alkalmazott sorrend és megvalósítási körülmények a kívánt tulajdonságú habzó tabletták elkészítését teszik lehetségessé. A habzó méhtabletták két méretben készülnek: a 20 nagyobb tabletta a szarvasmarha, ló, teve és hasonló nagyságú, a kisebb méretű pedig sertés, juh, kecske és hasonló méretű házi, tenyésztett vagy vadon élő, befogott és állatkerti állatok méhének kezelésére alkalmas. 25 A habzó tabletták gyártásának első lépéseként víz vagy testnedvek hatására pillanatreakcióban széndioxidot képező anyagokból, habzó, és a képződött habot stabilizáló anyagokból, valamint a szükséges kötőanyagokból effervescens granulátumot állítunk elő. 30 Az effervescens granulum készítésekor és a további műveletek, valamint a tabletta raktározása során gondoskodunk arról, hogy a tabletta rendeltetésszerű felhasználásáig a széndioxidot létrehozó anyagok egymással ne reagáljanak. Egyébként ugyanis a széndioxid-35 veszteség miatt a granulum, valamint a belőle készített tabletta terápiás értéke csökken. A granulum készítésében a széndioxid fejlesztésére olyan alkálihidrogénkarbonátokat (nátriumhidrogénkarbonát, káliumhidrogénkarbonát) és szerves savakat, 40 vagy egyéb savanyú kémhatású anyagokat (borkősav, citromsav, fumársav, primer káliumfoszfát, primer nátriumfoszfát) használunk, amelyek nedvességtartalma (szárítási vesztesége) nem haladja meg a 0,2%-ot. Az alalkalmazott széndioxidfejlesztő anyagok megadott ned-45 vességtartalmáról az anyagok természetének megfelelő szárítással gondoskodunk. A szárítást oly módon végezzük, hogy az alkálihidrogénkarbonátok eközben el ne bomoljanak. Habképző és habot stabilizáló anyagokként nátrium-laurilszulfátot, nátrium-lauriléterszulfátot, 50 zsírsavak etanolamidját és alacsony molekulasúlyú polietilénglikolokat használunk. Ezek iránt azt a követelményt támasztjuk, hogy nedvességtartalmuk 0,1%-nál ne legyen több. Az efferveszcens granulum készítéséhez szükséges kö-55 tőanyagokat (vinilpirrolidon, vinilacetát, és vinilalkohol polimerjei) a víznyomok káros hatásának kiküszöbölése végett nem-vizes, alkoholos, célszerűen abszolút etanolos oldatban használjuk fel. Ezért hagyományos kötőanyagokat (zselatin, cukor stb.) nem alkalmazunk. 60 A kötőanyagok oldatával átnedvesített porkeveréket összegyúrjuk, majd szemcsésítjük (granuláljuk) és a granulumot szárítjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a fíuidizációs granulálási eljárásban egyszerre végezzük a nedves szemcsésítés és szárítás műveletét. A szárítást ala-65 csony hőmérsékleten, legfeljebb 70 °C-on végezzük. 5
