166362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás háziállatok fertőzéses méhbetegségeinek gyógyítására és/vagy megelőzésére szolgáló készítmények előállítására

7 166362 8 maz és ennek révén pillanatreakcióban nedvesség hatására széndioxidot fejleszt, miáltal a hatóanyagát a méh üregének távolabbi helyére is eljuttatja. Ilyen a Pfizer cég által gyártott méhtabletta. Ez a készítmény azonban egyetlen hatóanyagként csak oxitetraciklint tartalmaz, ezért nem tudja az R-faktor kialakulását és terjedését meggátolni, sőt adott esetben még elő is segíti azt. Ennek oka abban a világszerte elterjedt, kb. 20—25 éves gyakorlatban rejlik, hogy az állattenyésztésben éveken át rendszeresen használták a gyógyításban is alkalmazott antibiotikumokat csekély mennyiségben a fejlődő állatok takarmányába keverve, mint a penicillin, klórtetraciklin és oxitetraciklin. Ezeknek az állatoknak a bélflórájában túlnyomó részben rezisztens baktériumtörzsek fejlődtek ki. Elsősorban a bélflóra állandó alkotója, az Escherichia coli szerzett halmozott rezisztenciát, amely az ún. antibiotikus nyomás fennállásáig, sőt azon túl is hosszú ideig megmaradt. Az Escherichia coli által megszerzett, halmozott rezisztencia az R-faktor révén más, kórokozó bélbaktériumoknak átadható, amelyek az emberi egészséget is fenyegetik. Ebben áll az R-faktor terjedésének közegészségügyi veszélye. Az állatgyógyításban az R-faktor terjedése és fennmaradása azt eredményezi, hogy a terápiás antibiotikumok pl. penicillin vagy oxitetraciklin hatékonysága nagymértékben csökken. Az antibiotikumok állattenyésztésben való alkalmazásának veszélyeiről kimerítően beszámol a Swann Report (Joint Committee on the Use of Antibiotics in Animal Husbandry and Veterinary Medicine. 1969. Nov. Cmnd. 4190. H. M. Stationery Office. London). Hazai vonatkozásban Kovács Jenő professzor cikke ad tájékoztatást. A Pfizer féle készítményeknek hátránya még, hogy gombaellenes hatásuk nincs, továbbá habjuk nem tartós, csakhamar összeesik és ezért a hatóanyag nem tartózkodik kellő ideig a méh egész felületén, ahova a hab azt eredetileg eljuttatta, mérete pedig nem alkalmas a kisebb háziállatok (sertés, juh, kecske stb.) méhének kezelésére. A sertések fialás utáni (post partum) megbetegedései az utóbbi években egyre bonyolultabbak és gyakoribbak. A kocák fertőző méhbetegségei miatt az újszülött malacok növekedése és életképessége rossz (Ross, R. F.; J. Am. Vet. Med. Ass. 155, 1844, 1969). Irodalmi adatok szerint jellegzetes összefüggés áll fenn a kocák post partum vaginalis váladékának Escherichia coli tartalma és a kismalacok életképessége között. A kocák teje a betegség miatt csökken, esetleg el is apad. A kismalacokat ilyenkor mesterségesen táplálják, de az ilyen módon felnevelt malacok irodalmi források szerint nem alkalmasak a nagyüzemi módszerek szerinti hizlalásra (Barnes, R. H.; J. Nutr. 100, 149, 1970). A juh ezideig nem tartozott az intenzív puerpaerális terápiában részesülő háziállatok közé. A mesterséges termékenyítésben szerzett tapasztalatok szerint a juhok között az időszakos meddőség 10—15%-ot tesz ki. Az utóbbi időben a juhoknál egyre terjedő szinkronizálás és intenzív tenyésztés várhatóan az eddiginél sokkal jobban igénybe veszi az anyajuhok szülőapparátusát, ezért számítani kell a puerpaerális fertőzések nagyobb mérvű megjelenésére és gondoskodni kell a juhok méhkezelésére alkalmas terápiás módszerek kidolgozásáról is. A találmány tárgya tehát eljárás házi-, tenyésztett-, vagy vadon élő, befogott és állatkerti állatok mikroorganizmusos méhfertőzéseinek terápiás és preventív kezelésére szolgáló gyógyszer-család előállításara. A készítményt a méhben képződő tartós hab köti a méhüreg felszínéhez. A kezelést az elles után, a termékenyítés 5 érdekében végzik. A találmány szerinti eljárás lényege, hogy a tetraciklin és az aminoglükozid csoportból kiválasztott egyegy antibiotikumot, továbbá szintetikus, heterociklikus, bázikus nitrogénatomot tartalmazó, magában véve is 10 antibakteriális és antimikotikus hatású anyagot, célszerűen 8-hidroxikinolint és/vagy ennek gyűrűn szubsztituált származékát szilárd gyógyszeralakban segédanyagokkal együtt tablettázzuk, vagy a porkomponenseket sajátságaiknak megfelelően két részre osztva sze-15 reijük ki és kezeléskor oldatban röviddel egymás után alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárásban előnyösen tetraciklin csoportbeli és aminoglükozid csoportbeli antibiotikumok egy-egy tagjának kombinációját alkalmazzuk. 20 A tetraciklin csoportba tartozó antibiotikumok a tetraciklin, klórtetraciklin és néhány újabb származék, valamint a felsoroltak olyan származékai, amelyek e vegyületek vízben való oldhatóságának fokozása végett megfelelő funkciós csoportokat tartalmaznak. A tetraciklin 25 csoportbeli antibiotikumok különösen alkalmasak kevert flórából álló, azaz Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokat egyaránt felmutató fertőzések esetén. Az aminoglükozid csoportba tartozó antibiotikumok a sztreptomicin, kanamicin, neomicin, paramicin és 30 viomicin. A kanamicin, neomicin és paramomicin iránt a legtöbb Gram-negatív mikroorganizmus érzékeny, így az Escherichia coli, Aerobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Paracolon, Salmonella és Shigella, Proteus. Némely Pseudomonas törzs főleg a neomicin 35 iránt érzékeny. A tetraciklin csoportbeli és az aminoglükozid csoportbeli antibiotikumok között antagonizmus nincs, a neomicin és tetraciklin kombinációja fokozza a baktericid hatás intenzitását, amiből a hatás pozitív összegződésére 40 lehet következtetni. A két csoport egy-egy tagjának, leggyakrabban az oxitetraciklinnek és neomicinnek szinergizmusára vonatkozó közlemények már jelentek meg, annak ellenére, hogy a tetraciklin típusú és az aminoglükozid típusú 45 antibiotikumok olyan két különálló csoport, amelynek kombinálását az alapvetően bakteriosztatikus és alapvetően baktericid hatás jellege miatt a közismert kombinációs beosztás nem tartja indokoltnak: Jawetz, E. A. M. A. Arch. Intern. Med. 90, 301 (1952). 50 Ismeretes előttünk az 1 201 057 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás, amely a vízben oldódó kinoxalin-di-N-oxi származékokkal együtt alkalmazza a tetraciklin típusú antibiotikumok valamelyikének vízben oldódó só-55 ját, elsősorban az 5-hidroxitetraciklin sósavas sóját abból a célból, hogy az előbbi vegyületeket megvédje a cinkkel bevont felületekben végbemenő redukciótól, mivel a tetraciklin típusú antibiotikumok a fémcink felületén vízben nem oldódó bevonatot képeznek. Ilyen 60 értelemben bejelentésünk az idézett nagy-britanniai szabadalmi leírásban foglaltakkal nem ütközik. Az 1 152 603 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás a nisztatin gombaellenes antibiotikumnak és az izokinolin kvaterner nitrogén atomot tartalmazó sóinak kombiná-65 cióját írja le. Jelen bejelentésünk egyik vegyületet sem 4