166360. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-aminobenzil-penám-3-karbonsav-ftalidészter előállítására
7 166360 8 NMR spektrum adatai (széntetrakloridban): 8 = 7,67 (4H, m, aromás) és 7,38 (1H, s, CHBr—). (b) D- (—) -OL-aminobenzilpenicillin-ftalidészter-hidroklorid 1% vizet tartalmazó 350 ml acetonhoz 17,5 g (0,05 mól) vízmentes D-(—)-<x-aminobenzilpenicillint és 7,10 ml (1 ekvivalens) trietilamint adunk. Az elegyhez fél óra elteltével 5 g káliumhidrogénkarbonátot és 10,65 g (0,05 mól) 3-bróm-ftálimidet adunk, és a reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban körülbelül 75 ml végtérfogatra bepároljuk, és a koncentrátumhoz 200 ml etilacetátot adunk. A kapott oldatot 2 X 100 ml 2%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd 2 X 100 ml vízzel mossuk. Az etilacetátos oldathoz 150 ml vizet adunk, majd az elegybe erélyes keverés közben annyi 1 n sósavoldatot csepegtetünk, hogy a vizes fázis pH-értéke 2,5 legyen. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és szűrjük. Az átlátszó, sárga etilacetátos szűrlethez addig adunk étert, amíg több amorf szilárd anyag már nem válik ki. A szilárd anyagot kiszűrjük; így 7,8 g (28,8%) terméket kapunk. A vizes fázisból a következő módon különíthetünk el további 0,8 g (3,0%) terméket: a vizes fázishoz 750 ml n-butanolt adunk, és a kapott elegyből vákuumban lepároljuk a vizet. A visszamaradt butanolos oldatot 2000 ml éterbe öntjük, és a kivált amorf csapadékot leszűrjük. Összhozam: 31,8%. A termék infravörös spektrumában (KBr) többek között a következő erős sávok jelennek meg: 1778, 1682, 1500, 1285, 1149, 978, 752 és 697 cm"1 . NMR-spektrum [(CD3 ) 2 SO—D 2 0]: 8 =7,88 (4H, m, aromás ftalid-protonok), 7,60 (1H, s, —COOCH—), 7,48 (5/6H, m, aromás protonok), 5,50 (2H, m, ß-laktam-protonok), 5,16 (1H, s, a-proton), 4,54 (1H, s, C3 proton), 1,45 (6H, d, geminális dimetil-protonok). A termék tisztasági foka hidroxilaminos, illetve ciszteines vizsgálat alapján 92,4%, illetve 86,5%. Elemzés C24 H 24 O e N 3 SCl képlet alapján: Számított: C =55,65%; H =4,64%; N =8,11%; S =6,19%; Cl =6,84%; Talált: C = 54,49%; H =4,67%; N =7,83%; S =6,20%; Cl =5,18%. 2. példa 6-[D- (—) -«.-aminofenilacetamidoj-penicillánsavftalidészter-hidroklorid (1) eljárásváltozat: A terméket az (1) reakcióvázlat szerint állítjuk elő. 1500 ml 1: 2 arányú aceton-etilacetát elegyhez 25,18 g (0,05 mól) ampicillin-káliumsó-enaminszármazékot (1. vegyület) és 10,65 g (0,05 mól) 3-bróm-ftalidot adunk. A kapott finom szuszpenziót 24 órán át reagáltatjuk. A szuszpenziót szűrjük, a szerves fázist 2 X 250 ml 1 n vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. A maradékhoz étert adunk. 85%-os hozammal kristályos a-(amino)-(enaminnal védett fenilacetamido)-penicillánsav-ftalidésztert (2. vegyület) kapunk. NMR spektrum [(CD3) 2 SO]: 8 =7,86 (4H, m, aromás 5 ftalid-protonok), 7,60 (1H, s, COOCH), 7,35 (5H, s, aromás protonok), 5,30—5,65 (3H, m, ß-laktam-protonok és «-proton), 4,53 (1H, s, C-3 proton), 4,50 (1H, s, \H), 3,56 (3H, s, OCH3), 1,75 (3H, s, CH 3 \), 1,50 (6H, m, geminális dimetil-protonok). 10 Elemzés C28 H 29 N 3 0 8 S képlet alapján: Számított: C =59,26%; H =5,11%; N =7,40%; S =5,68%; Talált: C = 58,83%; H = 5,00%; N = 6,89%; S = 5,34%. 15 A termék biokromatogramon egyetlen, Rf = 0,95 értéknél megjelenő foltot ad. Az enamin-védőcsoportot a következőképpen hasítjuk le: 10 g 2. vegyületet 250 ml víz és 250 ml aceton elegyében oldunk, és az oldatot 2,5 pH-értéken 1 órán 20 át erélyesen keverjük. Az acetont vákuumban lepároljuk, és a 3. észtert kisózással elkülönítjük a vizes fázisból. A kapott ragacsos, sárga, gumiszerű anyagot 200 ml etilacetátban oldjuk, és az oldatot 2 X 200 ml 1 n vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített vizes nát-25 riumklorid-oldattal mossuk. Az oldatot vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrlethez óvatosan körülbelül 50 ml vízmentes étert adunk. 80%-os hozammal finom, fehér, amorf ampicillin-ftalidészterhidrokloridot kapunk. 30 NMR-spektrum [(CD3 ) 2 SO—D 2 0]: 8 = 7,88 (4H, m, aromás ftalid-protonok), 7,60 (1H, s, COOCH), 7,48 (5/6H, m, aromás protonok), 5,50 (2H, m, ß-laktamprotonok), 5,16 (1H, s, a-proton), 4,54 (1H, s, C3), 1,45 (6H, d, geminális dimetil-protonok). 35 A termék biokromatogramon egyetlen, Rf = 0,85 értéknél megjelenő foltot ad. Elemzés C24 H 24 N 3 O e SCl képlet alapján: Számított: C =55,65%; H =4,67%; N =8,11%; S =6,19%; 40 Talált: C = 54,60%; H = 4,70%; N = 7,92%; S = 6,40%. (2) eljárásváltozat: 250 ml aceton, 30,5 g(D-(—)-N-metoxikarbonil-propen-2-il-a-aminofenilacetát, 10,9 ml klórhangyasav-etil-45 észter és 4—6 csepp N-metil-morfolin elegyét 10—15 percig — 20 C° és — 30 C° közötti hőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz egy részletben 25,4 g 6-APA 50 ml vízzel és 11,9 g trietilaminnal készített oldatát adjuk, 50 majd az elegyet 150 ml acetonnal hígítjuk, és — 20 C°-ra hűtjük. A reakcióelegyet 45 percig további hűtés nélkül keverjük, majd az elegybe egy részletben 25 g 3-bróm-ftalid 100 ml acetonnal készített oldatát öntjük. Az elegyet 55 ezután további 5 órán át keverjük, miközben az elegyet szobahőmérsékletre (23 C°) hagyjuk melegedni. Az acetonos elegyet szűrjük, és a szűrletből vákuumban lepároljuk az acetont. A maradékhoz 375 ml etilacetátot és 200 ml 2%-os vizes nátriumhidrogénkarbo-60 nát-oldatot adunk. Az elegyet rövid ideig keverjük, majd a fázisokat elválasztjuk egymástól, és a szerves fázist ismét 200 ml 2%-os vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk. A kapott etilacetátos oldathoz 375 ml vizet és 60 ml 65 2 n sósavoldatot adunk, és. az elegyet 45 percig szoba-4
